Индивидуальная устойчивость к гипоксии и биотрансформация лекарств

Группа	Научная литература
Область науки	Медицинские науки
Название на русском языке	Индивидуальная устойчивость к гипоксии и биотрансформация лекарств
Авторы на русском языке	под ред. Грека О.Р.

Резюме

Интерес к гипоксии как типовому патологическому процессу, постоянно возникающему и сопровождающему человека и животных на протяжении всей жизни, обусловлен рядом причин. Одна из них заключается в возможности изучения и установления фундаментальных генотипических, фенотипических, физиологических и других механизмов приспособления организма к гипоксическому фактору. Активное внедрение в практическую медицину методик гипоксического прекондиционирования заставляет сосредоточить усилия на изучении особенностей функционирования систем организма, контролирующих процессы расхода кислорода в тканях в норме и в условиях гипоксии. Важнейшим кислород расходующим процессом в тканях является ферментативный комплекс ответственный за метаболизм, как эндогенных сигнальных молекул, так и экзогенных ксенобиотиков, лекарств. Монооксигеназная система, представленная множественными формами цР-450, характеризуется внутривидовыми различиями наборов конституционных форм. Различия касаются их качественных и количественных характеристик, например, многое из них имеют разные значения Км (О2), что играет решающую роль в поддержании гомеостаза посредством синтеза биологических регуляторов и сохранения оптимальных концентраций кислорода внутри клетки. Поэтому монооксигеназную систему необходимо рассматривать как важное звено в адаптивных реакциях организма при действии экстремальных факторов и в частности гипоксии. Изменения количественных и качественных характеристик изоформ цР-450, возникающие в процессе развития патологии (инфаркт миокарда, ишемия печени, гипобарическая гипоксия), влияют на основные фармакокинетические параметры метаболизируемых лекарственных препаратов. Исследования, выполненные в нашей лаборатории, впервые показали наличие четких различий в скоростях микросомального окисления в группах интактных крыс с различной природной устойчивостью к недостатку кислорода. На протяжении ряда лет проводились исследования, направленные на изучение влияния различных типов гипоксий на характер изменений функционирования монооксигеназного полиферментного комплекса гепатоцитов. Результаты данных исследований позволяют, с одной стороны, прогнозировать вероятные изменения фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов, а с другой, разрабатывать рациональные фармакотерапевтические программы с учетом измененных характеристик функционирования ферментативных систем метаболизма лекарств в условиях гипоксии. Изменения активности ферментов эндоплазматического ретикулума (ЭПР) гепатоцитов после циркуляторной ишемии печени, гипобарической гипоксии, окклюзионного инфаркта миокарда выражается в стереотипном ответе, который проявляется ингибированием N-деметилирования и гидроксилорования, снижением концентрации цР-450, ограничением ответа на индукторы (фенобарбитал, флюмецинол, бензпирен). Данные изменения, наблюдаемые в ранние и отдаленные сроки после стрессвоздействия, связаны с повреждением фосфолипидного каркаса мембран и проявляются увеличением насыщенности липидного компонента мембран ЭПР, а также изменением их гидрофобных свойств. Полученные данные были положены в основу профилактического комплекса фармакотерапевтических воздействий (антиоксиданты, индукторы МОГ, ингибиторы фосфолипаз) предупреждающего депрессию ферментов ЭПР. На основании выполненных исследований сформулировано фундаментальное положение о разном типе реагирования монооксигеназного комплекса у животных с различной устойчивостью к гипоксии. На примере реакций окисления и ацетилирования лекарственных препаратов показано, что ферментные системы метаболизма ксенобиотиков изменяют активность при гипобарической гипоксии в зависимости от исходной устойчивости организма к кислородной недостаточности. У высокоустойчивых (ВУ) к гипоксии животных наряду с замедлением скорости метаболизма увеличивается объём распределения, что может ограничивать токсический эффект, вызванный временным уменьшением окислительных процессов. В субпопуляциинизкоустойчивых (НУ) животных скорость метаболизма ксенобиотиков либо не изменялась, либо возрастала. Таким образом, в условиях пониженного парциального давления О2 во вдыхаемом воздухе высокоустойчивый фенотипживотных поддерживает и реализует механизм минимизации окислительного метаболизма, что способствует более рациональному использованию кислорода в условиях его дефицита. Низкоустойчивый к гипоксии фенотип животных реализует стратегию поддержания исходного уровня активности, что в условиях гипоксии является нецелесообразным, так как приводит к повышения потребления кислорода и усиливает повреждаемость мембран в реакциях липидной пероксидации. Таким образом, ферментные системы метаболизма ксенобиотиков, в том числе и лекрств, являются, с одной стороны, важным звеном формирования адаптивного ответа на гипоксию, с другой причиной глубоких изменений фармакокинетики назначаемых лекарственных препаратов.

Издание "Индивидуальная устойчивость к гипоксии и биотрансформация лекарств" (под ред. Грека О.Р.) отмечено наградой
МЕДАЛЬ «ЗА ВЕРНОСТЬ ТРАДИЦИЯМ ОТЕЧЕСТВЕННОГО ОБРАЗОВАНИЯ» С УДОСТОВЕРЕНИЕМ

Оформление наградных документов и заказ каталога