СТАБИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ

Название	СТАБИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ
Разработчик (Авторы)	Сернов Л.Н., Скачилова С.Я., Митрохин Н.М., Ермакова Г.А., Шилова Е.В., Чазова И.Е.
Вид объекта патентного права	Изобретение
Регистрационный номер	2341254
Дата регистрации	22.05.2007
Правообладатель	Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ")
Медаль имени А.Нобеля

Описание изобретения

Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированному лекарственному средству, обладающему антигипертензивным действием, и пригодно для лечения артериальной гипертензии различной этиологии.

В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международным обществом артериальной гипертонии (МОАГ) одним из основных направлений в лечении артериальной гипертонии является применение комбинации антигипертензивных препаратов.

Преимущества комбинированной терапии заключаются в потенцировании антигипертензивного действия и уменьшения числа побочных эффектов, что наблюдается при использовании так называемых рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов в следующих сочетаниях:

- диуретики и бета-блокаторы;

- диуретики и ингибиторы АПФ (или антагонисты рецепторов ангиотензина II);

- антагонисты кальция и ингибиторы АПФ (или антагонисты рецепторов ангиотензина II);

- бета-блокаторы и антагонисты кальция (дигидропиридинового ряда);

- альфа-блокаторы и бета-блокаторы ["Комбинированная терапия больных артериальной гипертонией", методическое письмо, утверждено МЗ РФ 2004 г.].

В настоящее время в медицине применяются и в России зарегистрированы следующие комбинированные препараты:

- Капозид, фирма Bristol-Myers, США, содержит эналаприла малеат - 10 мг, гидрохлортиазид - 25 мг;

- Рениприл, фирма ICN, США, Лексредства - Курск, содержит эналаприла малеат - 10 мг, гидрохлортиазид - 12,5 мг;

- Энап-Н, фирма КРКА, Словения, содержит эналаприла малеат - 10 мг, гидрохлортиазид - 25 мг;

- Энап-HL, фирма КРКА, Словения, содержит эналаприла малеат - 10 мг, гидрохлортиазид - 12,5 мг;

- Корзид, содержит надалол (неселективный β-адреноблокатор) - 40 мг, бендрофлуметиазид (аналог гидрохлортиазида) - 5 мг;

- Вискальдикс, фирма Егис, Венгрия, содержит пиндолол (неселективный β-адреноблокатор) - 10 мг, клопамид (аналог индапамида) - 5 мг;

- Атенолол 50 или 100 мг и хлорталидон 25 мг [Энциклопедия лекарств. Регистр лекарственных средств России. Изд.9, М., РЛС-2002, 2002 г, стр.395, 733, 997.; М.Д.Машковский. Лекарственные средства. В 2-х томах, "Новая волна", М., 2000 г., с.257, 258].

Патентуется фармацевтический препарат, содержащий амлодипина безилат и атенолол [Заявка РФ №99121194/14, 1998 г.].

Недостатком указанных антигипертензивных композиций, так же как и монопрепаратов является применение сравнительно высоких доз, что может приводить к различным побочным эффектам, таким как нарушение липидного, углеводного и пуринового обмена, вазоконстрикция (атенолол), диарея, риниты (бисопролол), головная боль (метопролол), сухой кашель (эналаприла малеат), головокружение (индапамид).

Целью изобретения является создание новой стабильной комбинированной фармацевтической композиции, содержащей уменьшенное количество лекарственных компонентов, обладающей антигипертензивным действием.

Состав новой стабильной фармацевтической композиции, обладающей антигипертензивным действием, разработан на основании фармакотерапевтических данных по фармакологическим эффектам и механизмам действия применяемых в медицинской практике антигипертензивных средств, а также проведенных экспериментальных данных по фармакологическому действию и физико-химической совместимости активных субстанций (веществ) различных химических классов.

Фармацевтическая композиция содержит следующие активные субстанции (вещества):

- одна из субстанций из группы селективных β₁-блокаторов:

бисопролол - (±)-1-[((изопропоксиэтокси)метил)фенокси]-3-[(1-метилэтил)амино]-2-пропанол

метопролол (±)-1-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-3-[(1-метилэтил)амино]-2-пропанол

атенолол - (±)(4-[2-гидрокси-3-[(1-метилэтил)амино]пропокси]бензолацетамид),

- индапамид - (±)(3-(аминосульфонил)-4-хлор-N-(2,3-дигидро-2-метил-1Н-индол-1-ил)бензамид),

эналаприла малеат - ((S)-1-[N-[1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил]-L-пролин)

Кроме того, с учетом необходимости воздействия комбинированного препарата на улучшение мозгового кровообращения при гипоксических состояниях в состав введен винпоцетин (этил-(3 альфа, 16 альфа)-эбурнаменин - 14-карбоксилат)

Подобного сочетания лекарственных средств из уровня техники выявить не удалось.

По сравнению с применяемыми терапевтическими дозами монопрепаратов и комбинированных сочетаний с двумя компонентами в новой композиции использованы четыре активные субстанции, при этом доза лекарственных веществ уменьшена в 2-4 раза: бисопролол - 1,25 мг (вместо 2,5, 5 и 10 мг); метопролол - 2,5 мг (вместо 5 и 10 мг); атенолол - 12,5 мг (вместо 100 и 50 мг); эналаприла малеат 5 мг (вместо 10 и 20 мг); индапамид - 0,625 мг (вместо 1,25 и 2,5 мг); винпоцетин 1,25 мг (вместо 5 мг).

С учетом физико-химических свойств лекарственных веществ путем теоретического и экспериментального исследования в качестве вспомогательных веществ для получения твердых дозированных лекарственных форм стабильной фармацевтической композиции выбраны следующие компоненты: кремния диоксид коллоидный, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, магния стеарат.

Предлагаемая стабильная фармацевтическая композиция содержит бисопролол или метопролол, или атенолол, а также индапамид, эналаприла малеат, винпоцетин и целевые добавки, в качестве которых используют кремния диоксид коллоидный, целлюлозу микрокристаллическую, крахмал кукурузный, магния стеарат при следующем соотношении компонентов, мг:

Заявляемое соотношение компонентов найдено экспериментальным путем, является оптимальным и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче: фармацевтическая композиция в виде лекарственных форм таблетки или твердые желатиновые капсулы имеет уменьшенный состав активных лекарственных компонентов по сравнению с монопрепаратами или известными комбинациями, срок годности не менее 2 лет, может применяться для лечения артериальной гипертензии. Сочетание ингибитора АПФ (эналаприла малеат) с бета-блокаторами (бисопрололом или метопрололом или атенололом) обуславливает синергизм их гипотензивного эффекта, а содержащийся в композиции индапамид, обладающий диуретическим действием, усиливает гипотензивное действие. Важное значение в композиции имеет винпоцетин, проявляя антигипоксические свойства и предотвращая нарушение мозгового кровообращения.

Все это в совокупности дает возможность получить новую стабильную фармацевтическую композицию, обладающую антигипертензивным действием, соответствующую всем требованиям Госфармакопеи XI издания, нормативным документам на лекарственные формы (таблетки и капсулы), срок годности не менее 2 лет (таблица 1).

Биологические исследования стабильной фармацевтической антигипертензивной композиции выполнены на спонтанно гипертензивных белых нелинейных крысах-самцах весом 220-240 г.

Проведено 2 серии экспериментов. В первой серии определяли влияние исследуемой фармацевтической композиции на динамику артериального давления и частоту сердечных сокращений крыс при 21-дневном введении терапевтической дозы и 20% от терапевтической. Во второй серии экспериментов сравнивали действие фармацевтической композиции с активностью отдельных компонентов в виде лекарственных форм.

Терапевтическую дозу фармацевтической композиции определяли исходя из данных, полученных при межвидовом пересчете доз, составляющем для крыс 1:7 по отношению к человеку [Freireich E.J. et al. // Cancer Chemoter. Rep., 1966, v..50, №4, p.219-244]. В нашем случае при терапевтической дозе 1 табл./день/человек (19,4 мг суммы субстанций/70 кг) она составляет 1,94 мг/кг.

В первой серии животные были разбиты на 2 группы по 10 особей в каждой. В предварительных опытах определяли диапазон терапевтической дозы на 30 крысах. Вещества вводили внутрижелудочно в 1,0 мл крахмального геля один раз в сутки в течение 21 дней. Систолическое артериальное давление измеряли через 60 минут после введения препарата на хвостовой артерии бескровным методом без наркотизации животных. Регистрацию артериального давления (АД) производили на 7-е, 14-е и 21-е сутки введения препаратов. Для каждой крысы вычисляли среднее арифметическое значение АД из 3-х измерений. В таблицах приведены средние арифметические значения АД для каждой группы животных и их стандартные ошибки.

Как следует из приведенных данных (таблица 2), испытанная фармацевтическая композиция в терапевтической дозе оказывает выраженный гипотензивный эффект у крыс с исходно повышенным артериальным давлением. Артериальное давление при однократном ежедневном введении достоверно снижалось на 11% и сохранялось пониженным вплоть до окончания эксперимента. К 21 дню снижение артериального давления составило 14,5%. При этом наблюдается постепенное снижение частоты сердечных сокращений, достигшее к 21 дню эксперимента для группы 12%. При 5-кратном снижении дозы наблюдалось лишь достоверное снижение частоты сердечных сокращений через неделю после начала эксперимента на 9%. Во второй серии экспериментов животных делили на 9 групп: 8 группам вводили препараты сравнения и 1 группе - фармацевтическую композицию в терапевтической дозе. Вещества вводили внутрижелудочно в 1,0 мл крахмального геля один раз в сутки в течение 14 дней. Число животных в каждой группе составляло 8-10 крыс. Препаратами сравнения были выбраны таблетированные лекарственные формы: «Бисогамма» (бисопролол) фирмы «Верваг», Германия; «Метопролол-ратиофарм» фирмы «Ратиофарм», ГМВН Германия; «Атенолол» фирмы «Плива», Хорватия, для лекарственной формы индапамида - «Арифон» производства "Сервье" (Франция), для лекарственной формы эналаприла - «Энап» производства "Сервье" (Франция), для лекарственной формы винпоцетина - «Винпоцетин-Риво» производства "Ривофарм" (Швейцария).

Сравнение значений ЧСС и АД у крыс, получавших фармацевтическую композицию в дозе 1,94 мг/кг с исходными величинами (таблица 3) свидетельствуют о выраженном достоверном снижении ЧСС и АД во все интервалы исследования: на 7-е сутки ЧСС снижалось на 8,2%, а АД - на 15%. На 14 день введения фармацевтической композиции наблюдалось дальнейшее достоверное снижение ЧСС на 11,5% и АД на 17%.

В группе животных, получавших «Атенолол» производства «Плива», Хорватия, при в/ж введении в терапевтической дозе 2 мг/кг в течение дней, отмечено постепенное достоверное снижение ЧСС и АД (таблица 3). Сравнение с исходными величинами свидетельствует о выраженном достоверном снижении ЧСС и АД во все интервалы исследования. Так, на 7-е сутки ЧСС снижалось на 13,6%, а АД - на 7,8%. На 14 день введения препарата наблюдалось дальнейшее снижение ЧСС на 25% и АД на 15,3%, то есть при практической индентичности снижения АД в сравнении с фармацевтической композицией наблюдается более чем в 2 раза более выраженный эффект в отношении ЧСС.

В группе животных, получавших «Атенолол» в дозе 10 мг/кг, также отмечено постепенное достоверное снижение ЧСС и АД, но более выраженное. Так, на 7-е сутки ЧСС снижалось на 13,1%, а АД - на 13,8%. На 14 день введения препарата наблюдалось дальнейшее снижение ЧСС (на 23,0%) и АД (на 21,6%) (таблица 3).

Таким образом, исследуемая фармацевтическая композиция при введении в дозе, содержащей 1,25 мг атенолола/кг оказывает эквивалентный эффект в отношении артериального давления, что и атенолол в дозе 2 мг/кг.

В группе животных, получавших индапамид в виде таблетированной лекарственной формы «Арифон» производства «Сервье», Франция при в/ж введении в терапвтической дозе 0,25 мг/кг в течение 14 дней отмечена тенденция к снижению артериального давления к 14 дню введения на 4,3%, а при введении в 2-кратной терапевтической дозе - 0,5 мг/кг в течение 14 дней отмечено постепенное достоверное снижение АД к 14 дню введения препарата на 12,2% (таблица 4).

Таким образом, исследуемая фармацевтическая композиция при введении в дозе, содержащей 0,063 мг индапамида/кг, оказывает в 4 раза более выраженный эффект в отношении артериального давления, чем 4-кратно превышающая по дозе монотерапия индапамидом (0,25 /кг).

Отмеченные эффекты являются косвенным доказательством возможности снижения проявления побочных эффектов при использовании новой фармацевтической композиции, обладающей антигипертензивным действием. Прямым доказательством является 2-кратное уменьшение интенсивности снижения частоты сердечных сокращений в опытах с фармацевтической композицией в сравнении с атенололом при достижении одного уровня артериального давления.

Таким образом, в сравнительных экспериментах с лекарственными формами атенолола, индапамида, эналаприла малеата и винпоцетина, взятыми в терапевтических дозах с учетом межвидового (человек - крыса) переноса доз, показано, что новая фармацевтическая композиция оказывает выраженное антигипертензивное действие, являющееся аддитивным в сравнении с эффектами входящих в него компонентов. Причем для достижения эквифинального проявления гипотензивного эффекта для каждого компонента при монотерапии требуются в несколько раз большие дозы, чем дозы, входящие в новую фармацевтическую композицию, обладающую антигипертензивным действием.

Формула изобретения

1. Стабильная фармацевтическая композиция, обладающая антигипертензивным действием, отличающаяся тем, что она содержит антигипертензивные средства из группы селективных β-блокаторов бисопролол, или метопролол, или атенолол, а также индапамид, эналаприла малеат, винпоцетин и целевые добавки, в качестве которых используют кремния диоксид коллоидный, целлюлозу микрокристаллическую, крахмал кукурузный, магния стеарат при следующем соотношении компонентов, мг:

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она изготовлена в виде капсул.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она изготовлена в виде таблеток.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она изготовлена в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Изобретение "СТАБИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ" (Сернов Л.Н., Скачилова С.Я., Митрохин Н.М., Ермакова Г.А., Шилова Е.В., Чазова И.Е.) отмечено юбилейной наградой (25 лет Российской Академии Естествознания)
Медаль Альфреда Нобеля

Оформление наградных документов и заказ каталога