L международная выставка-презентация
научных, технических, учебно-методических и литературно-художественных изданий
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-БУТИЛАМИНО-3,3-ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГИДРОАКРИДИН-1(2Н)-ОНА ГИДРОХЛОРИДА
| Название | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-БУТИЛАМИНО-3,3-ДИМЕТИЛ-3,4-ДИГИДРОАКРИДИН-1(2Н)-ОНА ГИДРОХЛОРИДА |
|---|---|
| Разработчик (Авторы) | Скачилова С.Я., Митрохин Н.М. |
| Вид объекта патентного права | Изобретение |
| Регистрационный номер | 2567388 |
| Дата регистрации | 10.12.2014 |
| Правообладатель | Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" |
| Медаль имени А.Нобеля |  |
Описание изобретения
Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида, включающему стадии взаимодействия нитрила антраниловой кислоты с димедоном, циклизации полученного гидрохлорида замещенного 2-[(5,5-диметил-3-оксациклогекс-1-енил)амино]бензонитрила и алкилирования 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(Н)-она, отличающемуся тем, что способ получения промежуточных соединений проводят в среде алкилбензолов. Технический результат: разработан новый способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида, отличающийся высоким выходом целевого продукта и использованием доступных реагентов. 7 пр.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения производного 9-аминоакридина, а именно 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида - биологически активного вещества, проявляющего психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность.
Производные 9-аминоакридина представляют интерес для медицины и фармации тем, что являются биологически активными веществами, обладающими широким спектром действия в зависимости от своей структуры [1, 2]. В силу этого новые методы синтеза производных 9-аминоакридина представляют большой практический интерес.
Известен способ получения производных акридина [3]. Известный способ включает в себя конденсирование различных производных бензонитрила с замещенным оксацилгексаном и последующей циклизацией полученных промежуточных соединений.
Известен способ синтеза 9-аминоакридина из 9-хлоракридина путем взаимодействия последнего с аммиаком в среде органического растворителя при повышенной температуре [4].
Однако в известных способах нет примеров получения 9-аминоакридонов, на основе которых методом алкилирования может быть получено соединение по патенту.
Наиболее близким по существенным признакам к предлагаемому способу является известный способ получения производных 9-аминоакридина, в частности 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она основания и 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлодида моногидрата, выбранный авторами в качестве прототипа [5].
Данный способ включает взаимодействии соответствующего замещенного нитрила антраниловой кислоты с димедоном, последующей циклизацией полученного гидрохлорида замещенного 2-[(5,5-диметил-3-оксоциклогекс-1-енил)амино]бензонитрила в замещенные 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-оны; алкилированием образовавшихся соединений алкил- или арилалкилгалогенидами в 9-алкил(арилалкил)амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-оны.
Недостатком данного способа является использование в нем большого объема таких дорогостоящих растворителей, как тетрагидрофуран и диоксан, которые редко применяются в промышленности. Кроме высокотоксичных и взрывоопасных характеристик данных растворителей они, участвуя в синтезе, осмоляют промежуточные продукты, загрязняя целевой продукт и тем самым уменьшая его выход. Кроме того, запатентованный способ не позволяет получить безводный 9 бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорид, а лишь гидрохлорида моногидрат, который обладает нестабильной структурой и при хранении переходит в молекулу неопределенного состава по содержанию воды за счет ее частичного непрогнозируемого испарения. Указанные недостатки известного способа являются препятствием для его широкого использования в фармацевтической промышленности.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа синтеза 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида, позволяющего достичь высокого выхода и качества целевого продукта, с упрощенной технологией, а также не требующего расхода большого количества органических растворителей.
Поставленная задача решается предлагаемым способом получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида, включающим стадии взаимодействия нитрила антраниловой кислоты с димедоном, циклизации полученного гидрохлорида замещенного 2-[(5,5-диметил-3-оксациклогекс-1-енил)амино]бензонитрила и алкилирования 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(Н)-она, согласно изобретению способ получения промежуточных продуктов проводят в среде алкилбензолов.
Новым техническим результатом предлагаемого способа является повышение выхода целевого продукта в 3 раза по сравнению с прототипом, упрощение процесса за счет сокращения стадии выделения целевого продукта в виде основания, очистки целевого продукта и, как следствие, сокращение продолжительности процесса, а также уменьшение количества используемых органических растворителей за счет использования только одного органического растворителя - алкилбензола на каждой стадии.
Данный технический результат обусловлен используемыми в синтезе промежуточных продуктов алкилбензолами. При проведении исследований по выбору растворителей было неожиданно обнаружено, что именно алкилбензолы не образовывают побочных продуктов реакции и не осмоляют промежуточные продукты. Это может быть обусловлено тем, что алкилбензолы способствуют солюбилизации реагентов и влияют на селективность всего процесса в целом, что приводит к эффекту повышенного выхода целевого продукта.
Ниже представлена схема химической реакции заявленного способа.
Согласно предлагаемому способу промежуточный продукт 2-[(5,5-диметил-3-оксациклогекс-1енил)амино]бензонитрил гидрохлорид (енамин) получают путем взаимодействия нитрила антраниловой кислоты с димедоном в среде толуола с выходом 95%.
Согласно предлагаемому способу циклизацию енамина III с образованием 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она (аминоакридона) (IV) осуществляли в среде толуола с выходом 92%.
Согласно предложенному способу конечный продукт 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-он гидрохлорид получают алкилированием соответствующего аминоакридона (IV) бутилбромидом с выходом 72%.
Суммарный выход целевого продукта по предлагаемому способу составляет 63%, считая на нитрил антраниловой кислоты.
Формула изобретения
Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2Н)-она гидрохлорида, включающий стадии взаимодействия нитрила антраниловой кислоты с димедоном, циклизации полученного гидрохлорида замещенного 2-[(5,5-диметил-3-оксациклогекс-1-енил)амино]бензонитрила и алкилирования 9-амино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(Н)-она, отличающийся тем, что способ получения промежуточных соединений проводят в среде алкилбензолов.
Медаль Альфреда Нобеля