СПОСОБ НЕЙТРОННО-ФОТОННОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Название	СПОСОБ НЕЙТРОННО-ФОТОННОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Разработчик (Авторы)	Мардынский Юрий Станиславович, Гулидов Игорь Александрович, Сысоев Алексей Сергеевич, Ульяненко Степан Евгеньевич, Аминов Гамзат Гашимович, Потетня Владимир Иванович, Корякин Сергей Николаевич, Рагулин Юрий Александрович, Горбушин Николай Григорьевич
Вид объекта патентного права	Изобретение
Регистрационный номер	2582214
Дата регистрации	09.09.2014
Правообладатель	Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский радиологический центр" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава России)
Область применения (класс МПК)	A61N 5/10 (2006.01)
Медаль имени А.Нобеля

Описание изобретения

Изобретение относится к медицине, а именно к лучевой терапии. Предложенный метод может быть использован при сочетанной нейтронно-фотонной терапии злокачественных новообразований, в частности местнораспространенных форм рака молочной железы.

Разнообразие способов лечения местнораспространенных форм рака молочной железы (МРРМЖ), когда используются многокомпонентные схемы лечения с неоадъювантной и адъювантной химиотерапией в сочетании с предоперационными курсами лучевой терапии быстрыми электронами, тормозным или гамма-излучением, изложено в работе Харченко В.П., Паньшин Г.А., Хмелевский Е.В. Многокомпонентные схемы лечения операбельного местнораспространенного рака молочной железы // Проблемы современной онкологии. Тез. докладов IV Всероссийского съезда онкологов. - Ростов-на-Дону, 1995. В приведенных схемах лечения указан процент (9,4%) местно-регионарных рецидивов в результате использования редкоионизирующего фотонного излучения при местнораспространенных формах рака молочной железы.

Известен способ нейтронной терапии больных с местно-распространенными и неоперабельными опухолями молочной железы [Catterall М., Errington R.D., Bewley D.K. Fast neutrons in the treatment of locally advanced breast cancer. // Eur. J. Surg. Oncol. - 1987, Aug. - V. 13. - No 4. - P. 315-319]. В рассматриваемом способе проводили облучение молочной железы нейтронами циклотрона со средней энергией 8 МэВ, используя большие размеры полей облучения, от 10×10 до 16×16 см² и тангенциальное направление пучка нейтронов. Нейтронную терапию проводили за 12 сеансов в течение 26-28 дней. Разовая очаговая доза (РОД) нейтронов варьировала от 1 до 2,5 Гр, суммарная очаговая доза (СОД) между 13,3 и 25,3 Гр. Нейтронная терапия привела к полной регрессии опухолей в 95% случаев.

Недостатком способа лечения были выраженные ранние лучевые реакции кожи - влажный эпидермит. У трех пациенток из 17 имели место некротические поражения кожи. Причиной осложнений были высокие дозы нейтронов и недостаточно адекватное физическое сопровождение нейтронной терапии.

Известен способ комбинированного лечения местнораспространенных форм РМЖ T_3-4N_1-3M₀ с использованием гамма-нейтронной терапии: быстрыми нейтронами 1,0 МэВ реактора БР-1O, РОД - 0,2 Гр (ОБЭ-5) (ОБЭ - относительная биологическая эффективность), 5 раз в неделю, СОД - 2,0 Гр и гамма-излучением РОД - 1,0 Гр на патологический очаг и зоны лимфооттока, с двухнедельным перерывом в середине курса лечения, до суммарной дозы 50 Гр и последующей операцией [Кузин А.Н. Гамма-нейтронная терапия в комплексном лечении местнораспространенных форм рака молочной железы // Труды Всесоюзной конф. "Быстрые нейтроны в лучевой терапии злокачественных опухолей". - Томск, 1992. - С. 122-124].

Недостатком данного способа является длительность курса лучевой терапии, которая составляет, включая 2-недельный перерыв, 1,5-2 месяца. Кроме того, после окончания гамма-нейтронной терапии в 98,2% случаев развивался влажный эпидермит, что препятствовало выполнению операции непосредственно после облучения и увеличивало сроки до начала операции.

Известен способ комбинированного лечения больных местнораспространенными формами рака молочной железы с использованием гамма-нейтронной терапии, когда облучение проводилось в режиме: первая фракция - 1,0 Гр гамма-терапии на патологический очаг, вторая - через 4-5 ч быстрыми нейтронами 0,2 Гр (ОБЭ-5) реактора БР-10 со средней энергией нейтронов 1 МэВ, суммарная очаговая доза - 50 Гр гамма- и 2 Гр нейтронного излучения за 1-1,5 месяца, с последующей операцией [Изотова И.А. Комбинированное лечение больных раком молочной железы с использованием гамма-нейтронной терапии // Проблемы современной онкологии. Тез. докладов IV Всероссийского съезда онкологов. - Ростов-на-Дону, 1995. - С. 1522].

Недостатком данного способа является длительность предоперационного курса облучения, обусловленная использованием методики расщепления разовой очаговой дозы на 2 фракции в день с перерывом в 4-8 ч, что в два раза повышает стоимость предоперационного курса гамма-нейтронной терапии рака молочной железы.

Известен «Способ лечения местнораспространенного рака молочной железы» по патенту RU 2186591. В рассматриваемом способе проводят курс предоперационной нейтронной терапии быстрыми нейтронами со средней энергией 6,3 МэВ разовой очаговой дозой 1,8-2,7 Гр 3-5 фракциями с интервалом 48-72 ч за 8-12 дней. Облучение проводят с двух тангенциальных полей на область молочной железы с опухолевым узлом, размеры которого превышают 9 см в диаметре. Размеры полей облучения варьируют в зависимости от размеров опухолевого узла - от 8·10 см до 10·12 см. Расстояние источник - поверхность (РИП) - 110 см. Величина суммарной дозы предоперационного курса быстрых нейтронов в предлагаемом способе составляет 7,5-9 Гр на молочную железу или 40 Гр·Экв стандартного курса облучения. На следующий день после окончания облучения проводят операцию мастэктомии. В послеоперационном периоде на зоны регионарного метастазирования проводят курс дистанционной гамма-терапии в стандартном режиме до суммарной очаговой дозы 40-45 Гр.

Недостатками данного способа являются высокие дозы нейтронов, которые приводят к поздним лучевым повреждениям в парастернальной области, попадающей в поле облучения.

Прототипом предлагаемого технического решения является способ сочетанной нейтронно-фотонной терапии больных местнораспространенными опухолями молочной железы [J Halpern, М Н Maor, D Н Hussey, G С Henkelmann, V Sampiere, М D McNeese Locally advanced breast cancer treated with neutron beams: long-term follow-up in 28 patients. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys 1990; 18(4): 825-31]. В данном способе проводили вначале курс нейтронной терапии в течение 2-х недель - 3 сеанса РОД от 1, 2 до 1,5 Гр в неделю до СОД 7,5-9 Гр, что соответствует 30-36 Гр·Экв (с учетом ОБЭ нейтронов ≈4.0). После завершения нейтронной терапии проводили курс фотонной терапии в стандартном режиме по 2 Гр за сеанс 5 раз в неделю до СОД 62-72 Гр·Экв. Таким образом, вклад нейтронной компоненты в полном курсе радиотерапии составил 50-60%.

Недостатками данного способа являются ранние лучевые реакции и поздние лучевые повреждения, появившиеся у значительного числа больных, что связано с высоким вкладом нейтронов в СОД.

Технический результат предлагаемого изобретения заключается в повышении эффективности (оптимизации) сочетанной нейтрон-фотонной терапии рака молочной железы.

Ключевым моментом в проведении лучевой терапии с использованием излучения, отличающегося от стандартного фотонного излучения (гамма-излучения), является относительная биологическая эффективность нового вида излучения по сравнению с фотонным. Типичная зависимость, представленная на фиг. 3, отражает основные закономерности биологического действия нейтронов: наличие максимума ОБЭ при энергии нейтронов 0,3-0,5 МэВ и возрастание ОБЭ с уменьшением дозы нейтронов (или гамма-излучения, при которой определяют ОБЭ=D_γ/D_n) [Биологические эффекты нейтронов разных энергий / Е.А. Жербин, С.П. Капчигашев., А.Г. Коноплянников и др. М.:, Энергоатомиздат, 1984]. Значения величины клинической ОБЭ для нейтронов используемого терапевтического пучка выбирали на основании величины радиобиологической ОБЭ (Фиг. 3), литературных данных и клинического опыта других онкологических центров, собственных клинических результатов.

Сущность предлагаемого изобретения, включающего сочетанное нейтронно-фотонное облучение молочной железы со злокачественным новообразованием, проводят с использованием болюса, который размещают на облучаемую молочную железу и изменяют конфигурацию органа для формирования оптимального распределения дозы облучения в опухоли. При этом вначале проводят облучение нейтронами в режиме РОД от 0,2 до 0,4 Гр до СОД 2,0-2,5 Гр, а затем проводят курс дистанционной гамма-терапии ежедневно РОД от 1,0 до 2,0 Гр до СОД 45-47 Гр. Величина СОД радикального курса сочетанной нейтронно-фотонной терапии с учетом ОБЭ нейтронов составляет до 60 Гр. При планировании лечения оптимальный вклад нейтронной компоненты с учетом ОБЭ в суммарном курсе сочетанной терапии выбирают от 17 до 30%.

Перечень фигур.

Фиг. 1. Размещение болюса при лечении больной раком молочной железы: 1 - болюс, 2 - молочная железа;

Фиг. 2. Схема распределения дозы нейтронов в области молочной железы: 3, 4 - направления пучка нейтронов, 5 - пластины болюса, 6 - молочная железа, 7 - кривые распределения изодоз нейтронов.

Фиг. 3. Зависимость ОБЭ нейтронов от их энергии по суммарной частоте аберраций хромосом в лимфоцитах человека: 8 - при дозе гамма-излучения 0,25 Гр, 9 - при дозе гамма - излучения 0,50 Гр, 10 - при дозе гамма-излучения 1,0 Гр, 11 - при дозе гамма-излучения 2,0 Гр, 12 - при дозе гамма-излучения 3,0 Гр, 13 - при дозе гамма-излучения 5,0 Гр.

Порядок реализации способа. При выборе курса лечения, как правило, анализируют историю болезни пациентки, планируют условия облучения, выбирая оптимальное соотношение при воздействии нейтронной и фотонной компоненты в суммарную очаговую дозу. Во время подготовки больной к облучению вначале устанавливают специально разработанный нами болюс и формируют поле облучения. Болюс выполнен в виде пластин из тканеэквивалентного прозрачного материала. Расстояние между пластинами регулируют с помощью винтов в соответствии с облучаемым объектом (см. фиг. 1). Он содействует лучшему распределению дозы (см. фиг. 2), а также снижает лозовую нагрузку на поверхность кожи молочной железы и окружающие нормальные ткани.

Облучение больных с первичным МРРМЖ вначале проводят нейтронами в режиме от 0,2 до 0,4 Гр до СОД 2,0-2,5 Гр. При этом разовые дозы делят на 2 равные фракции и облучают молочную железу с обеих сторон с минимальным перерывом между фракциями (<5 мин). После окончания курса нейтронной терапии проводят курс дистанционной гамма-терапии в стандартном режиме 2 Гр 5 раз в неделю до СОД 45-47 Гр. Величина СОД радикального курса сочетанной нейтронно-фотонной терапии с учетом ОБЭ нейтронов составляет до 60 Гр.

Клинические примеры реализации способа

Пример №1

Больная Гур-ва 1934 года рождения. Находилась на лечении в отделении лучевого и хирургического лечения заболеваний торакальной области с диагнозом - рак правой молочной железы T4N2M0 инфильтративно-отечная форма. Проведена подготовительная процедура с болюсом. Радикальный курс нейтронно-фотонной терапии проведен в режиме: облучение молочной железы проводили с обеих сторон нейтронами в РОД 0,2 Гр до СОД 2,0 Гр. После окончания курса нейтронной терапии проводят курс дистанционной гамма-терапии в режиме 2 Гр 5 раз в неделю до СОД 47 Гр. Величина СОД радикального курса сочетанной нейтронно-фотонной терапии с учетом ОБЭ нейтронов составляет до 60 Гр.

После окончании лечения был отмечен влажный эпидермит. Проявившаяся реакция препятствовала выполнению операции непосредственно после облучения. В конечном итоге лечение перенесла удовлетворительно.

Пример №2

Больная Неч-ва 1927 года рождения. Находилась на лечении в отделении лучевого и хирургического лечения заболеваний торакальной области с диагнозом - рак левой молочной железы T4N2M0, инфильтративно-язвенная форма. Проведена подготовительная процедура с болюсом. Радикальный курс нейтронно-фотонной проведен в режиме: облучение молочной железы проводили с обеих сторон нейтронами в РОД 0,4 Гр 5 сеансов в неделю до СОД 2 Гр. После окончания курса нейтронной терапии проводят курс дистанционной гамма-терапии в режиме 2 Гр 5 раз в неделю до СОД 47 Гр. Величина СОД радикального курса сочетанной нейтронно-фотонной терапии с учетом ОБЭ нейтронов составляет до 60 Гр.

По окончании лечения была отмечена 100% регрессия опухоли и регрессия лимфоузлов более чем на 50%. Лечение перенесла удовлетворительно. Через 5 недель после курса нейтронно-фотонной терапии проведена операция радикальной мастэктомии слева. Послеоперационный период без осложнений.

Пример №3

Больная Кут-ва, 1946 года рождения. Находилась на лечении в отделении лучевого и хирургического лечения заболеваний торакальной области с диагнозом - рак левой молочной железы T4N2M0, отечно-инфильтративная форма. Перед сеансом был установлен болюс и сформировано поле облучения опухоли. Облучение проводили с двух сторон в целях уменьшения нагрузки на кожу. При этом разовую дозу облучения делили на две равные доли. Радикальный курс лучевой терапии проведен в режиме: облучение молочной железы нейтронами в РОД 1,0 Гр 3 сеанса в неделю до СОД 3 Гр. После окончания курса нейтронной терапии проводят курс дистанционной гамма-терапии в стандартном режиме 2 Гр 5 раз в неделю до СОД 48 Гр. Величина СОД радикального курса сочетанной нейтронно-фотонной терапии с учетом ОБЭ нейтронов составляет 60 Гр.

По окончании лечения была отмечена 100% регрессия опухоли. Лечение перенесла удовлетворительно.

Через 1 месяц после курса нейтронно-фотонной терапии проведена операция радикальной мастэктомии слева. Послеоперационный период без осложнений. Наблюдается по настоящее время (2014 г.).

Подтверждение достижения технического результата. В работе представлены две группы больных раком молочной железы, получивших сочетанный курс нейтронно-фотонной терапии: 1-ая группа (44 больных) - на первом этапе проводили облучение быстрыми нейтронами в разовой очаговой дозе от 0,2 до 0,4 Гр пять раз в неделю до суммарной очаговой дозы 2,0 Гр. На основе радиобиологических исследований (см. фиг. 3) и клинического опыта ОБЭ нейтронов для данной разовой/ очаговой дозы принимали равным 5. В дальнейшем продолжали облучение молочной железы на гамма-установках по 2 Гр 5 раз в неделю до СОД 47 Гр. Величина СОД радикального курса сочетанной нейтронно-фотонной терапии с учетом ОБЭ нейтронов составляла до 60 Гр. Таким образом, вклад нейтронной компоненты в этой группе составил 17%.

2-ая группа (51 больная): на первом этапе облучали быстрыми нейтронами в разовой очаговой дозе 1 Гр три раза в неделю до СОД 3 Гр. С учетом зависимости уменьшения ОБЭ от дозы ее величину в данном режиме облучения принимали равной 4, т.е. эквивалентная доза гамма-облучения составляла 12 Гр.

При таком режиме облучения нейтронная компонента составляла 30 ед. ВДФ. В дальнейшем продолжали облучение на гамма-установках до СОД 60 Гр с учетом ОБЭ. Вклад нейтронной компоненты составлял 27%.

Таким образом, в обеих группах вклад нейтронной компоненты в суммарном курсе радикальной сочетанной нейтронно-фотонной терапии составлял 17-27%. В прототипе указанный вклад нейтронов составлял 50-60%, т.е. был почти в два раза выше, чем в предлагаемом способе.

Распределение больных раком молочной железы в зависимости от распространенности процесса в обеих группах больных существенно не различались между собой. Метастатические поражения регионарных лимфоузлов в первой группе наблюдалось в 91,2%, во второй в 98,1% случаев. Не отличались группы и по другим показателям. В таблице 1 представлена сравнительная оценка характера и частоты лучевых реакций и повреждений. Полученные данные свидетельствуют, что существенные различия в характере и частоте лучевых реакций и повреждений не выявлены. Следует, однако, отметить, что во второй группе у одной больной была лучевая язва и несколько чаще развивался лучевой плексит. Величина и степень лучевых реакций и повреждений существенно ниже, чем в прототипе, когда вклад нейтронной компоненты составлял 50-60%

В таблице 2 представлена общая погодовая безрецидивная выживаемость больных, получивших радикальный курс сочетанной нейтронно-фотонной терапии, из которой видно, что выживаемость во все сроки наблюдения в двух группах не отличалась (Р<0,005).

Приведенные данные свидетельствуют, что по используемым критериям ранних реакций и поздних лучевых повреждений, безрецидивной выживаемости отсутствуют статистически значимые различия между результатами радикального курса сочетанной нейтронно-фотонной терапии местнораспространенного рака молочной железы с вкладом нейтронов в суммарную очаговую дозу 17 и 27%.

Таким образом, предложенный способ позволяет снизить величину нейтронной компоненты в курсе лучевой терапии до оптимальных значений, 17-30% по сравнению с 50-60% в прототипе при сохранении всех положительных результатов лечения и повышении качества жизни.

Формула изобретения

Способ нейтронно-фотонной терапии больных раком молочной железы, включающий локализацию железы с помощью болюса, изготовленного из тканеэквивалентного материала в виде прозрачных пластин с возможностью изменения и фиксации расстояния между ними, облучение нейтронами до СОД 2,0 Гр, а также гамма-облучение, отличающийся тем, что облучение нейтронами проводят ежедневно дозой от 0,2 до 0,4 Гр в комбинации с гамма-облучением дозой от 1,0 до 2,0 Гр за один сеанс до СОД от 45 до 47 Гр.

Изобретение "СПОСОБ НЕЙТРОННО-ФОТОННОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ" (Мардынский Юрий Станиславович, Гулидов Игорь Александрович, Сысоев Алексей Сергеевич, Ульяненко Степан Евгеньевич, Аминов Гамзат Гашимович, Потетня Владимир Иванович, Корякин Сергей Николаевич, Рагулин Юрий Александрович, Горбушин Николай Григорьевич) отмечено юбилейной наградой (25 лет Российской Академии Естествознания)
Медаль Альфреда Нобеля

Оформление наградных документов и заказ каталога