Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при проведении комбинированного лечения местно-распространенного рака молочной железы (МРРМЖ) с использованием локальной гипертермии, химиотерапии, лучевой терапии и оперативного вмешательства.

Известен способ оперативного лечения рака молочной железы - различные варианты радикальной мастэктомии (Холдин С.А., Дымарский Л.Ю. Расширенные радикальные операции при раке молочной железы. Л.: Медицина, 1975). Однако такой метод находит ограниченное применение при местно-распространенных формах заболевания, сопровождающихся инфильтрацией и воспалительным процессом вокруг первичной опухоли, что требует обширных по объему операций и в последующем устранения образовавшихся дефектов кожного покрова.

Известен способ комбинированного способа лечения, включающий предоперационную лучевую терапию без или с применением неоадъювантной химиотерапии, что позволяет проводить органосохраняющую операцию (Летягин В.П. Современные принципы лечения первичного рака молочной железы // Вестн. Российск. академии мед. наук. - 2002. - №1. - С.66-68).

Недостатком данного способа лечения является низкая его эффективность. По данным Летягина В.П. (Летягин В.П. Современные принципы лечения первичного рака молочной железы. Вестн. Российск. академии мед. наук. - 2002. - №1. - С.66-68), после предоперационной лучевой терапии в СОД 51-70 Гр (суммарная очаговая доза) и операции 5-летняя общая выживаемость составляет 60%, безрецидивная - 36%. Дополнительное применение химиотерапии в неоадъювантном режиме повышает эти показатели незначительно - до 71,6% и 45,5% соответственно.

Невысокая эффективность указанных способов лечения связана со слабым развитием сосудистой сети в злокачественных новообразованиях, приводящих к гипоксии опухолевых клеток и, соответственно, к их радиорезистентности, а также низкому доступу лекарственных препаратов в опухоль, особенно в ее центральные участки (Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А., Магдон Э. Кислородный эффект и лучевая терапия опухолей. - М., 1980. - 380 с.; Курпешев O.K., Цыб А.Ф., Мардынский Ю.С., Бердов Б.А. Механизмы развития и пути преодоления химиорезистентности опухоли. Часть 2. Роль взаимоотношений стромы и паренхимы опухоли в эффективности химиотерапии. Рос. Онкол. ж. -2003а, №1. -С.50-53; Pallavicini M.G., Hill R.P. Effect of tumor blood flow manipulations on radiation response. Int. One. Biol. Phys. - 1983. - Vol.9. - P.1321-1325; Song Ch. W., Chelstrom L.M., Levitt S.H., Haumschild D.J. Effects of temperature on blood circulation measured with the laser Doppler method. Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. - 1989. - Vol.17, N 5. - P.1041-1047).

Известен способ комбинированного лечения больных МРРМЖ, включающий гипертермическое воздействие на опухоль в сочетании с предоперационной лучевой терапией (Трофимова О.П. Терморадиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы / Автореф. дис.…канд. мед. наук. М., 2002. 30 с.).

Недостаток данного способа заключается в том, что при этих формах рака в связи с большим объемом новообразования не всегда удается провести оптимальное пространственное распределение дозы радиации и, как следствие, имеется высокий риск развития местных рецидивов, а также лучевых повреждений нормальных тканей, приводящий к частым послеоперационным осложнениям.

Известен способ лечения злокачественных опухолей, включающий проведение локальной СВЧ-гипертермии в течение 40-60 мин и введение на ее фоне, через питающую опухоль артерию, химиопрепаратов с 10-20% раствором глюкозы (Жаринов Г.М., Таразов П.Г., Поликарпов А.А. и др. Способ лечения злокачественных опухолей. Патент РФ №2123827, A61F 7/00, 1998).

Недостатками данного способа является следующее.

1. Авторы способа не разграничивают продолжительность нагревания опухоли в зависимости от уровня достигнутой температуры, т.к. от этого зависит концентрация химиопрепаратов в опухоли и соответственно степень химиосенсибилизации.

2. Многие химиопрепараты не обладают прямым действием, основным действующим началом их являются продукты метаболизма, поэтому введение их в опухоль через питающий сосуд может оказаться малоэффективным.

3. Имеется высокий риск развития осложнений в сосудах при их катетеризации вплоть до закупорки сосудов, что не позволяет осуществить повторные курсы лечения с использованием предложенного авторами способа.

4. Данный способ из-за необходимости введения химиопрепаратов через питающую опухоль артерию, которая обязательно должна быть катетеризована, больше применим для лечения локализованных форм опухолей, т.е. в случае когда опухоль питается через одну артерию. Однако при местно-распространенных формах опухолей, в том числе и раке молочной железы, кровоснабжение осуществляется чаще всего из двух и более артерий. Поэтому для равномерного распределения химиопрепаратов в объеме опухоли необходимо их вводить через все питающие сосуды, что трудно осуществимо технически. Кроме того, постановка нескольких катеторов значительно повышает риск развития осложнений указанных в п.3.

Прототипом предлагаемого решения является способ лечения опухолей, в том числе и рака молочной железы, включающий химиотерапию, гипертермию и лучевую терапию (Feyerabend Т., Wiedemann G.J., Jager В. et al.. Local hyperthermia, radiation, and chemotherapy in recurrent breast cancer is feasible and effective except for inflammatory disease // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2001. - Vol.49, No 5. - P.1317-1325). Согласно этому способу три лечебных фактора сочетаются в следующей последовательности: «химиотерапия+гипертермия+облучение». Каждая процедура начинается непосредственно после завершения предыдущей.

Недостатком прототипа является следующее.

1. применение трех повреждающих факторов, непосредственно один за другим, два из которых являются радиосенсибилизаторами (гипертермия и химиотерапия), при лучевой терапии сопровождается выраженным повреждением не только опухоли, но и нормальных тканей, что приводит к вынужденному перерыву в лечении.

2. При лечении местно-распространенных форм рака данным способом, из-за большого объема опухоли невозможно провести оптимальное пространственное распределение дозы радиации, что приводит с одной стороны к развитию тяжелых лучевых повреждений нормальных тканей, с другой - к высокому риску развития рецидивов опухоли.

3. Все выше приведенные факторы в случае проведения в дальнейшем хирургического лечения приводят к послеоперационным осложнениям: позднему заживлению послеоперационной раны, в большинстве случаев вторичным натяжением, а в некоторых случаях развитию лучевых язв.

В этой связи рассматриваемый способ применяется авторами при паллиативном лечении больных с рецидивами опухолей (как правило, небольших объемов), где не требуется подведение больших доз радиации или последующего оперативного вмешательства.

Предлагаемое нами изобретение направлено на устранение отмеченных недостатков. Технический результат заключается в повышении местного эффекта лечения у больных местно-распространенными формами рака молочной железы. Такой результат может быть получен за счет использования особенностей биологических эффектов, проявляющихся при воздействии гипертермии на злокачественные новообразования в зависимости от температурно-экспозиционного режима и фармакодинамики лекарственных препаратов, в частности, от времени полувыведения их из плазмы крови и поступления в ткани (опухоль). Например, по нашим данным время полувыведения использованных химиопрепаратов - 5-фторурацила и адриамицина или эпирубицина составляет 1,1-1,3 ч, циклофосфана 4-6 ч. Это означает, что вначале целесообразно вводить больному циклофосфан, а затем адриамицин (эпирубицин), 5-фторурацил, чтобы к началу гипертермии все 50% химиопрепарата могли находиться в опухоли, а оставшаяся часть проникала в нее в процессе нагревания.

Сущность предлагаемого изобретения заключается в том, что на начальном этапе лечения (первая фаза) проводят последовательное применение химиотерапии и локальной гипертермии (термохимиотерапия - ТХТ). ТХТ включает системное (в/в) введение химиопрепаратов с последующей гипертермией (ГТ) в режиме 41-42°С соответственно в течение 90-60 мин. Температуру 41-42°С выдерживают на периферии опухоли, проводимую через 15-30 мин после завершения химиотерапии (XT). ТХТ проводят в количестве 3-6 циклов с интервалами между циклами от 16 до 26 суток.

Дальнейшая тактика лечения зависит от динамики опухолевого процесса. При выраженной регрессии новообразования (уменьшение ее объема более чем на 30% по RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (Therasse P., Arbuc S.G., Eisenhauer E.A. et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J. Nat. Cancer Inst 2000; 92: 205-216) или 50% по рекомендации ВОЗ (Руководство ВОЗ по описанию результатов лечения злокачественных поражений. Женева, 1979) вначале проводят радикальную мастэктомию с последующей лучевой терапией. При менее выраженной реакции опухоли сначала проводят лучевую терапию, а затем операцию. В обоих случаях лучевую терапию проводят по 2 Гр ежедневно до СОД 50-60 Гр.

Перечень чертежей

Фиг.1. Больная Л. до лечения. На верхнем наружном квадранте правой молочной железы язвенное образование размерами 45×50 мм с подрытыми краями, покрытое некротической пленкой.

Фиг.2. Больная Л. перед 6 циклом (после 5 циклов) ТХТ. Язва уменьшилась до 15×20 мм. Дно язвы почти полностью очистилась от некротической массы.

Фиг 3. Больная Л. В первичной опухоли гиализированные участки с единичными тяжами опухолевых клеток, занимающие не более 20% поля зрения, - лечебный патоморфоз III.

Фиг.4. Больная Л. В подмышечном узле тяжи опухолевых клеток и единичные участки соединительной ткани, не занятые опухолевыми клетками, площадь которых составляет 10-20%, - лечебный патоморфоз I-II степени.

Фиг.5. Больная Г.. Лечебный патоморфоз первичной опухоли после 6 циклов ТХТ.

Фиг.6. Больная Г. Лечебный патоморфоз подмышечного лимфоузла после 6 циклов ТХТ.

Предлагаемый способ реализуется следующим образом. После прегидратации больному вводят химиопрепараты по стандартной схеме FAC (циклофосфан - 500 мг/м², 5-фторурацил из расчета 500 мг/м², адриамицин - 60 мг/м²), или FEC (циклофосфан (500 мг/м²), эпирубицин (75 мг/м²), 5-фторурацил (500 мг/м²).

Гипертермическое воздействие осуществляют на область опухоли молочной железы через 15-30 мин после завершения системного (в/в) введения химиопрепаратов. Температура нагрева на периферии опухоли составляет 41,0-42,0°С (в центре как правило >42°С) с продолжительностью воздействия 90-60 мин: при 41,0-41,2°С - 80-90 мин, а при 41,8-42,0°С - 60-65 мин (температура выше 42°С на периферии опухоли из-за высокого кровотока, соответственно теплоотвода, создается крайне редко). При указанных температурно-экспозиционных режимах гипертермии, по данным литературы, на периферии новообразования происходит полное раскрытие сосудов и усиление кровотока, что позволяет обеспечить максимальное проникновение лекарственных препаратов в опухоль. В то же время в центре новообразования из-за низкого кровотока и соответственно теплоотвода, образуется высокая температура (>42-43°С), вследствие чего к концу процедуры в этой зоне опухоли в сосудах происходит замедление кровотока почти до полной его остановки. Такой режим способствует длительной задержке накопленных лекарственных препаратов в опухоли, что позволяет пролонгировать цитотоксическое действие химиопрепаратов на злокачественные клетки.

Курс ТХТ состоит из 3-6 циклов, проводимых с интервалом в 16-26 суток.

При наличии метастазов в регионарных лимфоузлах (N2-3), а также низкой дифференцировке опухоли (G3), т.е. при высокой вероятности развития отдаленных метастазов курс лечения ограничивается 3-4 циклами. При нормальной реакции организма на предыдущий цикл ТХТ обычно используется интервал между циклами в 16-18 суток с редукцией дозы химиопрепаратов на 20-25%. Если редукцию химиопрепарата не производят, то интервал между циклами выдерживают в 19-22 суток. В случае медленного восстановления показателей периферической крови и/или биохимических показателей после предыдущего цикла ТХТ интервал между циклами должен составлять 23-26 суток. В этом случае химиопрепараты вводят в стандартной дозе. При нормальной переносимости организма и высокой дифференцировке опухолевых клеток используют интервал между циклами ТХТ 20-22 суток и стандартные дозы химиопрепаратов.

При выраженной регрессии новообразования вначале проводят радикальную мастэктомию с последующей лучевой терапией. При менее выраженной реакции опухоли сначала проводят лучевую терапию, а затем операцию. В обоих случаях лучевую терапию проводят по 2 Гр ежедневно до СОД 50-60 Гр.

Предлагаемый способ может быть применен для лечения первичных и рецидивных опухолей других локализаций: рак органов головы и шеи, саркома мягких тканей, остеогенная саркома, опухоли желудочно-кишечного тракта, женских и мужских половых органов.

Формула изобретения

1. Способ лечения местно-распространенного рака молочной железы, включающий химиотерапию, гипертермию и лучевую терапию, отличающийся тем, что вначале проводят химиотерапию, затем через 15-30 мин гипертермию при температуре на периферии опухоли 41,0-42,0°С с продолжительностью воздействия 90-60 мин соответственно, при регрессии опухоли более чем на 30% по RECIST осуществляют радикальную мастэктомию с последующей лучевой терапией, при менее выраженной регрессии вначале проводят предоперационную лучевую терапию, а затем радикальную мастэктомию.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что термохимиотерапию проводят в количестве 3-6 циклов с интервалом между циклами 16-26 дней.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в обоих случаях лучевую терапию проводят по 2 Гр ежедневно до СОД 50-60 Гр.