СПОСОБ КОНТРОЛЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАДИОЙОДТЕРАПИИ МЕТАСТАЗОВ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Название	СПОСОБ КОНТРОЛЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАДИОЙОДТЕРАПИИ МЕТАСТАЗОВ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Разработчик (Авторы)	Воробьева Светлана Леонидовна, Дроздовский Богдан Ярославович, Горбушин Николай Григорьевич
Вид объекта патентного права	Изобретение
Регистрационный номер	2317115
Дата регистрации	15.06.2006
Правообладатель	Медицинский радиологический научный центр РАМН
Область применения (класс МПК)	A61M 36/06 (2006.01), A61B 5/00 (2006.01)
Медаль имени А.Нобеля

Описание изобретения

Изобретение относится к ядерной медицине и может быть использовано в лечебных учреждениях при диагностике и лечении рака щитовидной железы (РЩЖ), а также его метастазов, путем введения внутрь организма радиоактивных веществ (изотопов йода-131 и 123) с последующим измерением интенсивности их накопления.

Распространенность РЩЖ в Российской Федерации с 1995 по 2004 год увеличилась в 2 раза с 28,8 до 58,2 чел. на 100 тыс. населения. Тенденция к росту онкологической заболеваемости щитовидной железы сохраняется как следствие недостатка йода в пищевом рационе населения и загрязнения окружающей среды, в том числе и после Чернобыльской катастрофы. Рак щитовидной железы обладает выраженной способностью к метастазированию лимфогенным и гематогенным путями, поэтому 10-87% больных имеют регионарные и/или отдаленные метастазы, которые могут быть выявлены одновременно с установлением диагноза и через 25-30 лет после этого. Лечение метастазов РЩЖ основано на их способности захватывать радиоактивный йод-131. Этот химический элемент на 87% является источником β-излучения с максимальной энергией 0,6 МэВ и небольшим пробегом в биологических средах (0,5-1,5 мм). Он разрушает опухоль локально, не повреждая окружающие ткани. Захватывая радионуклид, клетки метастазов подвергаются облучению и последующей деструкции, которая зависит от величины поглощенной дозы и количества функционально активных клеток. Гамма-излучение йода-131 с энергией 364 кэВ позволяет зафиксировать распределение радионуклида в организме на гамма-камерах.

В настоящее время в большинстве клиник, где проводится радиойодтерапия, применяют комбинированное лечение, включающее удаление щитовидной железы (ЩЖ) с последующим введением лечебных активностей йода-131.

По данным Е.Е.Pochin (1971), И.М.Скоробогатова (1980), Е.С.Киселевой и соавторов (1987), способность метастазов захватывать ^131-I в большинстве случаев выявляется через 4-12 недель после аблации щитовидной железы. Этот срок необходим для усиления дифференцировки клеток метастатических очагов под стимулирующим действием тиреотропина. Эффективный период полувыведения йода после удаления щитовидной железы варьирует от 3 до 12 дней, в среднем 4-6 дней.

В процессе лечения всем больным РЩЖ с регионарными и отдаленными метастазами вводятся лечебные активности радиоактивного йода-131 с последующим проведением сцинтиграфии всего тела. Курсы радиойодтерапии проводят через 3-6 месяцев в зависимости от результатов лечения (Пачес А.И., Пропп P.M., 1995). Данный ритм введения йода-131 основан на эксперементальных и клинических исследованиях, в ходе которых изучалась функция ЩЖ. При этом было отмечено, что в течение 25 дней после приема радиойода наблюдалось возбуждение функции ЩЖ с последующим ослаблением и повторным усилением йодконцентрирующей способности фолликул через 100 дней. Интервалы не менее 3 месяцев необходимы и для компенсации возможных лучевых повреждений в нормальных органах и тканях. Величина суммарной активности конкретному пациенту варьирует в зависимости от клинических, лабораторных и инструментальных данных обследования и обычно не превышает 37-74 ГБк.

Известен способ определения накопления йода-131 в метастазах РЩЖ по поглощаемости йода-131 в очагах. Способ осуществляется путем взятия биопсии метастатического очага с последующей ауторадиографией (Гельбштейн М.И., Обухов Н.В., 1963).

Недостатками способа является: а) невозможность определить концентрацию ^131-I менее 2 микрокюри/г; б) наличие недоступных для биопсии метастазов; в) невозможность многократного проведения биопсии очагов.

Известен способ непосредственной радиометрии удаленных опухолевых узлов с последующим расчетом йода-131 на 1 г ткани (Seidlin S.M. et al, 1948).

Недостатком способа является возможность однократного проведения исследования.

Известен способ непосредственной регистрации счета над очагами поражения (наружняя радиометрия) in vivo с помощью радиодиагностической аппаратуры.

Недостатком способа является его трудоемкость при наличии множественных метастатических очагов и невозможность установить их точную локализацию.

Известен способ расчета радиоактивности, оставшейся в опухоли, после экскреции ее части с мочой и фекалиями (Rawson R., 1948).

Недостаток способа состоит в невозможности определения захвата йода в отдельных метастазах.

Все эти способы имеют недостатки, препятствующие широкому применению их в практике, и не подходят для длительного мониторинга больных с множественными метастазами различных локализаций.

При определении эффективности лечения отдаленных и регионарных метастазов РЩЖ применяют рентгенологические (Зедгенидзе Г.А., 1983) и ультразвуковые (А.Ф.Цыб, B.C.Паршин и соавт., 1997) способы на основе визуального определения изменения качественного состояния метастазов, их количества и размеров. При этих способах диагностируется лишь часть метастазов РЩЖ в кости, легкие и лимфатические узлы. Судить о динамике лечения рентгенонегативных и не определяемых при ультразвуковом исследовании микрометастазов не представляется возможным.

Известен сцинтиграфический способ выявления метастазов в кости и оценки эффективности их лечения при остеосцинтиграфии (Габуния Р.И. и соавтор., 1979). При этом эффект лечения определяют с помощью количественного критерия по изменению активности метаболических процессов в отдельных патологических очагах, их количества и размеров.

Недостаток способа заключается в том, что при небольших размерах метастазов в кости вне разрешающей способности применяемой радиодиагностической аппаратуры определить их наличие и оценить эффект лечения невозможно.

Известен радиоиммунологический способ определения эффекта лечения по изменению содержания тиреотропных гормонов в организме больных (Браверман Л.И., 2000). Сущность способа заключается в том, что при отсутствии прогрессирования метастатического процесса концентрация тиреоидных гормонов в плазме крови находится ниже нормы, а тиреоглобулина - в пределах нормы.

Недостаток способа заключается в том, что определить конкретные очаги поражения, где происходит прогрессирование, невозможно. Этот способ является дополнительным элементом в комплексной оценке эффективности лечения метастазов РЩЖ.

Известен способ сцинтиграфического контроля распределения йода-131 после введения лечебных активностей йода-131, предложенный Plannenstiel Р. и Hoffman G. в 1967 году, который заключается в том, что больным РЩЖ после удаления ЩЖ выполнялось исследование всего тела на первых гамма-камерах путем сцинтиграфии отдельных зон тела.

Недостатком этого способа является то, что информация о распределении йода-131 в организме больного носила неточный характер из-за отсутствия технической возможности получить целостное изображение всего тела.

Прототипом предлагаемого технического решения является способ сцинтиграфии всего тела с ^131-I (Schlumberger M., Pacini F., 1999). Он заключается в том, что при поступлении в клинику больным РЩЖ проводят первичное инструментальное обследование и выполняют тиреоидэктомию. Через 2-3 недели после удаления ЩЖ с целью аблации остатков щитовидной железы и выявления метастазов с йоднакопительными свойствами per os вводят лечебные активности радиоактивного йода-131 с учетом веса, возраста и степени диссеминации метастатического процесса со средними разовыми активностями от 37 до 55,5 МБк на кг веса. Затем больного изолируют в экранированную палату до снижения мощности экспозиционной дозы излучения на расстоянии 1 м от тела до 0,08÷0,01 мкр/сек на 3-10 и более дней в зависимости от введенной активности и эффективного периода полувыведения йода. Во время нахождения в палате у пациентов на фоне физиологического накопления в проекции остатков ЩЖ, слюнных желез, ротоглотки, печени и желудочно-кишечного тракта происходит накопление йода-131 в регионарных и отдаленных метастазах. После прекращения "закрытого режима" проводят сцинтиграфию всего тела в режиме "все тело" с параллельным коллиматором для средних энергий (от 250 до 370 кэВ) и настройкой детектора гамма-камеры на фотопик ^131-I (364 кэВ). В результате на сцинтиграмме получают распределение йода-131 в организме больного Информацию сохраняют в памяти компьютера и на других носителях. Затем больного отпускают на 3 месяца. При повторном поступлении пациента вновь обследуют и оценивают эффект лечения на основании данных рентгенографии легких и скелета, остеосцинтиграфии, ультразвукового исследования шеи, сцинтиграфии щитовидной железы, радиоиммунологических данных. При наличии метастазов или остатков ЩЖ ему повторно вводят радиоактивный йод-131 с активностью от 37 до 55,5 МБк на кг веса с последующей сцинтиграфией всего тела. Эффект лечения по данным сцинтиграфией всего тела с йодом-131 оценивается по изменению количества очагов патологической фиксации йода-131. Лечение радиоактивным йодом-131 проводят до полного исчезновения очагов патологической фиксации РФП. Противопоказанием для продолжения лечения радиоактивным йодом являются: тяжелое общее состояние больного с нарушением функции жизненно важных органов; появление осложнений в виде перманентной анемии, лейкопении или тромбоцитопении; прекращение захвата йода метастатическими очагами; регрессия опухоли при полном положительном эффекте лечения.

Основным недостатком способа является то, что отсутствуют количественные критерии положительной или отрицательной динамики лечения в метастазах, позволяющих судить о возрастании или убывании концентрации йода-131 в очагах поражения.

Выявленные недостатки прототипа обращают внимание на необходимость создать способ объективного наблюдения за изменением уровня накопления йода-131 в патологических очагах при сцинтиграфии всего тела с йодом.

Технический результат изобретения - повышение точности контроля эффективности лечения метастазов РЩЖ путем сравнительного анализа первичных и последующих значений количественного критерия - показателя относительного накопления (ПОН) йода, характеризующего накопление йода-131 или йода-123 в очагах поражения. Такую возможность обеспечивают путем двусторонней сцинтиграфии всего тела больного и измерения в точно локализованных очагах накопленной радиоактивности.

Сущность предлагаемого решения заключается в том, что в отличие от известного способа по прототипу для уточнения идентификации метастатических очагов (степени накопления йода-131 и локализации относительно изображения тела) после введения терапевтической активности йода-131 обязательно выполнение бидиректной сцинтиграфии всего тела (в передней (АР) и задней (РА) проекциях) с последующим определением показателя относительного накопления (ПОН) йода по соотношению:

где D - число импульсов от патологического очага, F₁ - число импульсов от фона тела в зоне патологического очага, А - общее число импульсов от всего тела, F₀ - число импульсов от общего фона.

Для этого на сцинтиграмме всего тела выбирают прямоугольные "зоны интереса" на изображении: 1) всей сцинтиграммы (зона А); 2) фона вне тела (зона В); 3) бедра (зона С); 4) очагов патологической фиксации ^131-I (зона Д), соответствующие их видимой площади. Тогда получают следующие соотношения:

F₁=(С:N₂)×N₃,

где С - число импульсов от фона тела, N₂ - число ячеек "зоны интереса" на бедре (зона С), N₃ - число ячеек в области патологического очага (зона Д);

F₀=(B:N₁)×N₀,

где В - число импульсов от фона вне тела, N₁ - число ячеек от фона вне тела, N₀ - общее количество ячеек от изображения всего тела (зона А).

Полученные первоначальные значения ПОН йода-131 в отдельных очагах сравнивают с последующими. После сравнительного анализа величин предыдущего и последующего ПОН йода с использованием разработанных критериев его значимого изменения определяют тактику дальнейшего лечения конкретного больного, которая заключается в снижении величины введенной активности йода-131 при высоком первоначальном ПОН йода при солитарных метастазах в кости или лимфатические узлы и множественном поражении легких при тенденции к значимому снижению ПОН йода и отсутствию прогрессирования при дополнительном инструментальном обследовании, изменении дозировки тиреоидных гормонов, продолжительности периодов между курсами радиойодтерапии и необходимости применения дистанционной лучевой терапии в лечебных и паллиативных дозах при значимом увеличении ПОН йода.

Перечень фигур

Фиг.1. Сцинтиграмма всего тела больной А. в положении АР (передней) после введения лечебной активности йода-131 с очагами патологической фиксации в проекции:

1 - ложа щитовидной железы (?)

2 - левой теменной кости

3 - грудной клетки слева

4 - передней брюшной стенки (?)

5 - проксимального конца диафиза левой бедренной кости

Фиг.2. Сцинтиграмма всего тела с йодом-131 больной А. в положении РА (задней) с очагами патологической фиксации РФП в проекции:

1 - ложа щитовидной железы (?)

2 - левой теменной кости

3 - грудной клетки слева

4 - передней брюшной стенки (?)

5 - проксимального конца диафиза левой бедренной кости

6 - 9-го грудного позвонка

7 - 12-го грудного позвонка

Фиг.3. Первичные сцинтиграммы всего тела с йодом-131 больного П. с физиологическим накоплением РФП в печени и очагами патологической фиксации в проекции:

1 - правой лопатки

2 - диафиза правой плечевой кости

3 - шейного отдела позвоночника

4 - грудного отдела позвоночника

5 - левого крестцово-подвздошного сочленения

6 - костей левой стопы

7 - левого голеностопного сустава

Фиг.4. Сцинтиграммы всего тела с йодом-131 больного П. через 6 месяцев с очагом патологической фиксации РФП в проекции:

1 - правой лопатки

Фиг.5. Сцинтиграммы всего тела с йод ом-131 больного П. через 10 месяцев с очагами патологической фиксации РФП в проекции:

1 - левого крестцово-подвздошного сочленения

2 - диафиза правой плечевой кости

3 - правой лопатки

Фиг.6. Сцинтиграмма зоны легких больной Б. через 2 курса радиойодтерапии.

Фиг.7. Сцинтиграмма зоны легких больной Б. через 14 курсов радиойодтерапии с очагом в проекции:

1 - головки левой плечевой кости

Фиг.8. Первичная сцинтиграмма всего тела с йодом-131 больного К. с очагами накопления РФП в проекции:

1 - верхнего средостения

2 - ложа щитовидной железы

Фиг.9. Сцинтиграмма всего тела с йодом-131 больного К. с очагом в проекции:

1 - верхнего средостения

2 - яремной вырезки грудины

3 - подчелюстной области слева

Описание способа

Предлагаемое решение контроля эффективности радиойодтерапии заключается в том, что при поступлении больного РЩЖ проводят первичное клинико-инструментальное обследование с последующей тиреоидэктомией. Через 2-3 недели после удаления ЩЖ с целью аблации остатков щитовидной железы и выявления метастазов с йоднакопительными свойствами per os вводят лечебные активности радиоактивного йода-131 с учетом веса, возраста и степени диссеминации метастатического процесса со средними разовыми активностями от 37 до 55,5 МБк на кг веса. Затем больного изолируют в экранированную палату на 3 и более дней в зависимости от введенной активности и эффективного периода полувыведения йода до снижения мощности экспозиционной дозы излучения на расстоянии 1 м от тела до 0,08÷0,01 мкр/сек. Непосредственно перед исследованием больные проводят внешнюю дезактивацию, а также опорожнение мочевого пузыря и кишечника.

Затем выполняют сцинтиграфию всего тела на гамма-камере в режиме "все тело" обязательно в 2-х проекциях. Проведение сцинтиграфии всего тела больного в положении АР и РА (бидиректная сцинтиграфия) вызвано необходимостью идентификации очагов патологической фиксации йода-131, а именно установления их точного местоположения и степени накопления РФП. В качестве количественного критерия точности предложен показатель относительного накопления (ПОН) йода-131 в метастатических очагах.

Показатель относительного накопления (ПОН) йода определяют по соотношению:

где D - число импульсов от патологического очага, F₁ - число импульсов от фона тела в зоне патологического очага, А - общее число импульсов от всего тела, F₀ - число импульсов от общего фона.

Величина ПОН прямо пропорциональна способности клеток метастатических очагов аккумулировать йод-131 и обратно пропорциональна накоплению его в других органах тела, но не отражает истинный процент накопленной активности. Уменьшение или увеличение ПОН в процессе лечения свидетельствует об изменении йодкумулятивной активности метастазов и позволяет судить об эффективности проводимой терапии.

На примере больной А. (фиг.1) показан порядок определения ПОН йода-131. Вначале больной А. выполнена сцинтиграфия всего тела в положении АР. На сцинтиграмме отмечены множественные очаги патологической фиксации йода-131, в том числе в проекции ложа щитовидной железы (1), грудной клетки слева (3) и передней брюшной стенки (4). Для уточнения локализации этих очагов и дифференциального диагноза по исключению поражения шейного и поясничного отделов позвоночника проведена сцинтиграфия всего тела в положении РА. На сцинтиграмме всего тела с йодом-131 в положении РА (фиг.2) помимо ранее обнаруженных очагов патологической фиксации РФП отмечают дополнительно два очага в проекции грудного отдела позвоночника (6 и 7).

На сцинтиграмме всего тела (фиг.1) выбирают прямоугольные "зоны интереса" на изображении: 1) сцинтиграммы всего тела (зона А); 2) фона вне тела (зона В); 3) бедра (зона С); 4) очагов патологической фиксации ^131-I (зона Д), соответствующие их видимой площади. Тогда получают следующие соотношения:

F₁=(C:N₂)×N₃,

где С - число импульсов от фона тела, N₂ - число ячеек "зоны интереса"на бедре (зона С), N₃ - число ячеек в области патологического очага (зона Д);

F₀=(B:N₁)×N₀,

где В - число импульсов от фона вне тела, N₁ - число ячеек от фона вне тела,

N₀ - общее количество ячеек от изображения всего тела (зона А).

Очаг в проекции грудной клетки слева в положении АР имел ПОН йода = 1,5%, а в положении PA - 5%, то есть, он был идентифицирован как задний отрезок 6-7 ребра слева, который оказался рентгенонегативным микрометастазом. Очаг в проекции ложа щитовидной железы в положении АР имел ПОН йода = 9%, а в положении РА - 4%, то есть, являлся остатком ЩЖ. При ультразвуковом исследовании остатки ЩЖ не определялись. Очаг в проекции передней брюшной стенки в положении АР имел ПОН йода = 2%, а в положении PA = 0,7%, то есть действительно находился в области передней брюшной стенки.

При проведении сцинтиграфии всего тела с йодом-131 используют параллельный коллиматор для средних энергий. Перед исследованием аппаратуру настраивают на фотопик ^131-I (364 кэВ) с шириной окна дискриминации 10-20% от фотопика. Отсечку фона задают 10-20% от общего счета. При необходимости делают дополнительные статические сцинтиграммы в прямых или боковых проекциях при наборе по счету от 100 до 500 тысяч импульсов на кадр. Используют матрицы 256×256 (для статики) и 512×512 (для "всего тела"). В режиме "все тело" общее число импульсов со всего тела колеблется от 500 тысяч до 4 миллионов. Информацию сохраняют в памяти компьютера и на других носителях. При компьютерной обработке сцинтиграмм всего тела определяют ПОН йода для каждого очага патологической фиксации.

В зависимости от результатов обследования и данных ПОН йода-131 больного отпускают по месту жительства на 3-6 месяцев. За 3-4 недели до очередного курса радиойодтерапии для эндогенной стимуляции синтеза тиреотропного гормона и увеличения степени захвата йода в функционально активных метастазах больные прекращают прием тиреоидных гормонов и исключают прием лекарств, содержащих йод, бром, литий, а также проводят диету, в продуктах которой не содержатся эти химические элементы. При этом развиваются клинические признаки гипотиреоза.

При очередном поступлении пациента вновь обследуют и оценивают эффект лечения на основании данных рентгенографии легких и скелета, остеосцинтиграфии, ультразвукового исследования шеи, сцинтиграфии щитовидной железы с Тс-99м-пертехнетатом, радиоиммунологических данных. При наличии метастазов или остатков ЩЖ ему повторно вводят радиоактивный йод-131 с активностью от 37 до 55,5 МБк на кг веса с последующей бидиректной сцинтиграфией всего тела. Супрессивную гормонотерапию возобновляют после прекращения "закрытого режима" или на 2-3 день после приема радиоактивного йода.

Эффект лечения оценивают по данным вторичного обследования и бидиректной сцинтиграфии всего тела с йодом-131 по изменению величины количественного показателя (ПОН йода) и числа очагов патологической фиксации РФП. Критерием завершенности лечения радиоактивным йодом-131 является полное исчезновение очагов патологической фиксации РФП или появление противопоказаний.

Для оценки первоначального накопления йода-131 относительно общего счета всего тела были определены диапазоны первоначальных значений ПОН йода в очагах в зависимости от вида метастазов (кости, легкие и лимфатические узлы) (таблица 1). Другая локализация метастазов встречалась крайне редко и не позволила сделать статистически достоверные выводы.

На основе распределения величин ПОН йода в разных группах метастазов объективно контролируют состояние больного в процессе радиойодтерапии и корректируют тактику лечения. Для этого разработаны градации значимого изменения относительного накопления йода в очагах в зависимости от вида метастазов и первоначальной величины ПОН йода (таблица 2).

Формула изобретения

1. Способ контроля эффективности радиойодтерапии метастазов рака щитовидной железы, включающий введение терапевтической активности йода-131 и после дезактивации проведение сцинтиграфии всего тела, отличающийся тем, что проводят сцинтиграфию всего тела больного в передней и задней проекциях, идентифицируют очаги регионарных и отдаленных метастазов, определяют первичный показатель относительного накопления (ПОН) йода-131 для каждого из них по соотношению

где D - число импульсов от патологического очага, F₁ - число импульсов от фона тела в зоне патологического очага, А - общее число импульсов от всего тела, F₀ -число импульсов от общего фона, затем при очередном поступлении больного при наличие метастазов или остатков щитовидной железы вновь вводят радиоактивный йод-131 с последующим проведением сцинтиграфии всего тела в передней и задней проекциях, а контроль за эффективностью лечения осуществляют по значимому изменению величины ПОН йода относительно первичного показателя при его высоких значениях в 1,5 и более раз, при средних и низких - в 2 и более раз.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при множественных метастазах в кости тактику лечения задают, ориентируясь на наибольшие значения первоначального ПОН йода-131.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что при первоначально высоких значениях ПОН йода и метастазах в костях, легких и лимфатических узлах устанавливают его клинически значимый диапазон в 1,5 и более раз, а при средних и низких - 2 и более раз.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что курсы радиойодтерапии проводят с интервалом не более 3-3,5 месяцев до значимого снижения первоначальной величины ПОН йода-131 с высоких до средних, со средних до низких, с низких до очень низких и очень низких до нуля.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что при вторичном снижении ПОН йода в соответствии с критерием значимости интервалы между курсами радиойодтерапии увеличивают до 6 месяцев.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что при наличии солитарных метастазов в костях и лимфатических узлах, множественного поражения легких и первоначально высоких значениях ПОН йода-131 при значимом его снижении в соответствии с критерием значимости разовую активность йода-131 снижают до 70% от первоначальной величины.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что при клинически значимом повышении ПОН йода на любом этапе радиойодтерапии увеличивают дозы супрессивной гормональной терапии и используют дистанционную лучевую терапию в паллиативных и лечебных дозах, причем, следующий курс радиойодтерапии проводят после внешнего облучения.

Изобретение "СПОСОБ КОНТРОЛЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАДИОЙОДТЕРАПИИ МЕТАСТАЗОВ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ" (Воробьева Светлана Леонидовна, Дроздовский Богдан Ярославович, Горбушин Николай Григорьевич ) отмечено юбилейной наградой (25 лет Российской Академии Естествознания)
Медаль Альфреда Нобеля

Оформление наградных документов и заказ каталога