СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ

Название	СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ
Разработчик (Авторы)	Лобачева О.А., Ветлугина Т.П., Семке А.В., Корнетова Е.Г., Никитина В.Б., Савочкина Д.Н., Бурдовицина Т.Г., Бохан Н.А.
Вид объекта патентного права	Изобретение
Регистрационный номер	2546021
Дата регистрации	08.04.2014
Правообладатель	ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПСИХИЧЕСКОГО ЗДОРОВЬЯ" СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК
Медаль имени А.Нобеля

Описание изобретения

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано для прогноза эффективности лечения больных шизофренией.

В клинической практике эффективность терапии основана на динамическом наблюдении за выраженностью психопатологических симптомов в среднем через 4-6 недель после начала терапии, когда действие антипсихотиков достигает своего плато [1], и при отсутствии положительного лечебного эффекта лекарственного средства или незначительном улучшении состояния пациента лечащий врач меняет терапевтическую тактику. Предпринимаемое в таких случаях врачами значительное повышение доз психофармакологического средства или назначение сразу нескольких препаратов нередко приводит к быстрому развитию побочных действий и осложнений фармакотерапии. Такой подход приводит к удлинению сроков редукции психопатологической симптоматики и пребывания пациента в стационаре.

Учитывая тяжесть шизофренического процесса, необходимость длительного, в большинстве случаев пожизненного приема психотропных препаратов, приоритетным остается разработка критериев прогноза эффективности терапии, уточнение и индивидуализация показаний к назначению существующих антипсихотиков [2, 3].

Успешная индивидуализация лечения психически больных возможна на основе учета не только клинических показаний к назначению психотропного средства, но и более объективных параклинических биологических прогностических критериев, которые тесно связаны с патогенетическими механизмами шизофрении.

Использование иммунобиологических показателей для оценки качества лечения больных шизофренией отражены в единичных сообщениях и, в основном, при изучении клинико-иммунологической эффективности различных препаратов. В качестве прогностически благоприятного критерия эффективности психотропной терапии больных шизофренией при манифестации эндогенного приступообразного психоза в юношеском возрасте рассматривается повышенный уровень IL-10, наблюдаемый у пациентов до начала терапии [4]. Диагностическими маркерами для ранней диагностики и адекватной терапии мужчин, больных параноидной формой шизофрении, являются показатели фосфолипидов сыворотки цельной крови [5]. Установлено, что с усилением тяжести заболевания по шкале PANSS у больных с первым эпизодом шизофрении можно ожидать повышения активности моноаминоксидазы (МАО) и дальнейшего снижения активности семикарбазид-чувствительной аминоксидазы (САО) сыворотки крови [6]. Повышенный уровень фермента глутаминсинтетазы у хронических больных шизофренией до применения атипичного антипсихотика оланзапина определен прогностическим маркером улучшения в ходе лечения [7].

Предикторами эффективности терапии могут быть совокупность клинических и биологических признаков: пожилой и старческий возраст, очевидные признаки социальной дезадаптации, генерализация моторно-мышечных дисфункций с выраженной мышечной гипертонией, показатели мануального тремора, уровень содержания «средних молекул» свыше 0,280 ед. опт. плотности свидетельствуют в совокупности о низкой эффективности длительной терапии типичными нейролептиками таких пациентов [8].

Известен способ прогнозирования эффективности лечения шизофрении по активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и α₁-протеиназного ингибитора (α₁-ПИ): высокая активность этих ферментов в момент обострения процесса повышает вероятность высокого терапевтического эффекта, определяемого по изменению балльной оценки тяжести психопатологических проявлений по шкале PANSS [9].

Известен способ прогноза эффективности терапии атипичным антипсихотиком сероквелем по снижению количества нейтрофилов с морфологическими признаками апоптоза и нормализации показателей уровня кортизола и дегидроэпиандростерона [10].

Известен способ прогноза эффективности терапии атипичным антипсихотиком сероквелем по показателям системы иммунитета (натуральных киллеров CD16⁺ и иммуноглобулина А) [11].

Данный способ является наиболее близким к заявленному и выбран в качестве прототипа.

Недостатком данного способа является то, что он дает возможность прогнозировать эффективность лечения больных шизофренией одним из атипичных антипсихотиков, в то время как классические нейролептики остаются в арсенале врачей-психиатров и входят в стандарт лечения больных шизофренией.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка критериев прогноза эффективности лечения больных шизофренией классическими нейролептиками с использованием иммунологических и биохимических параметров, что позволяет назначать персонализированную реабилитационную тактику и способствует повышению эффективности терапии.

Поставленная задача достигается путем дополнительного определения иммунологических и биохимических показателей в крови у пациента при поступлении в стационар перед назначением активного психофармакологического лечения, и при одновременном содержании натуральных киллеров (CD16⁺) 0,22·10⁹/Л и более, лимфоцитов с маркерами поздней активации (HLADR⁺) 0,56·10⁹/Л и более и концентрации аспартатной ами-нотрансферазы (ACT) в сыворотке 20,76 Е/Л прогнозируют высокую эффективность нейролептической терапии.

Выбор критериев прогноза эффективности лечения больных шизофренией (содержание натуральных киллеров, лимфоцитов с маркерами поздней активации и уровня ACT) осуществляли на базе анализа показателей, полученных в 2-х точках исследования - при поступлении пациентов в стационар до назначения активного психофармакологического лечения и через 4-6 недель лечения. Обследовано 138 больных шизофренией с диагнозом F20.00, F20.01, F20.02, F20.6 (МКБ-10), проходивших курс лечения в отделении эндогенных расстройств клиники ФБГУ «НИИПЗ» СО РАМН. Анализируемую группу составили 63 женщин, 75 мужчин, в возрасте от 18 до 64 лет (средний возраст 34,1±9,6 лет); с длительностью заболевания от 1 до 33 лет (средняя продолжительность заболевания 9,37±7,4 лет). Пациентам назначалось адекватное психическому состоянию лечение классическими нейролептиками (галоперидол в дозах 10-30 мг/сут, хлорпротиксен в дозах 100-200 мг/сут, хлорпромазин в дозах 100-200 мг/сут., флупентиксол 5-40 мг/сут, трифлуоперазин в дозах 20-40 мг/сут, клопиксол в дозах 40-80 мг/сут).

Динамика улучшения состояния в ходе лечения оценивалась с использованием «Шкалы оценки эффективности терапии» CGI (подшкала CGI-C: «Общая оценка динамики психического состояния»).

В результате проведенного исследования пациенты по «Шкале оценки эффективности терапии» CGI были разделены на 2 полярные группы. 1-я группа (51 пациент) - с существенным улучшением психического состояния (в группе объединены пациенты со значительным и существенным улучшением психического состояния); 2-я группа (87 пациентов) - с незначительным улучшением психического состояния (в группе объединены пациенты с незначительным улучшением и отсутствием эффекта). Анализ распределения обследованных по возрасту, длительности заболевания и возрасту пациентов при манифестации заболевания не выявил достоверных различий между группами с разной эффективностью лечения: по возрасту (χ²=1,07, p=0,30), длительности заболевания (χ²=0,34, p=0,56) и возрасту манифестации (χ²=3,02, p=0,058).

У обследованных пациентов отмечались бредовые идеи воздействия, отношения, преследования, вкладывание или отнятие и открытость мыслей, галлюцинаторные голоса императивного и комментирующего характера, реже зрительные или обонятельные галлюцинации, негативные симптомы, такие как апатия, психомоторное замедление, эмоциональная сглаженность, пассивность, отсутствие инициативы, сниженная активность, бедность невербальной коммуникации, социальная отгороженность и снижение социальной продуктивности. Кроме того, наблюдались транзиторные психотические состояния с бредовыми идеями, слуховыми галлюцинациями, соматосенсорные или другие иллюзии, ипохондричность, деперсонализация и дереализация, подозрительность и неадекватный аффект, нарушения мышления в виде аморфности, детализированности и соскальзываний, холодность, отчужденность, чудаковатость, эксцентричность, странность поведения и внешнего вида, утрата социальных коммуникаций, отгороженность. Реже отмечались аффективные симптомы в виде гипоманиакальных и депрессивных проявлений, суицидальных мыслей.

При сравнении психопатологической симптоматики (по шкале PANSS) между группами до начала терапии суммы баллов позитивных, негативных, общепсихопатологических расстройств и общий балл были сопоставимы (p=0,871, p=0,145, p=0,248 и p=0,218). Во второй точке исследования через 4-6 недель лечения в 1-й группе пациентов достоверно по отношению к первой точке исследования снизился суммарный балл позитивных (p=0,011), негативных p=0,036), общепсихопатологических (p=0,0001) симптомов и общий балл по шкале PANSS (p=0,0002). У больных редуцировались псевдогаллюцинации, бредовые переживания, сформировалась к ним критика, стали менее явными подозрительность и идеи преследования, пациенты стали общительнее, их эмоциональные реакции менее уплощенными, появилось стремление к вовлечению в трудовые процессы в рамках реабилитационных мероприятий, упорядочились мышление и речевые процессы, улучшились навыки самообслуживания, снизился уровень тревоги и физической напряженности, выровнялось настроение и редуцировались суицидальные мысли, упорядочилось поведение, частично сформировался комплаенс.

Во 2-й группе обследованных суммарный балл позитивной, негативной, общепсихопатологической симптоматики и общий балл PANSS имели лишь тенденцию к снижению в процессе терапии, не достигая уровня достоверности (p=0,159, p=0,420, p=0,077, p=0,128), в этой группе клиническая динамика была менее заметной: уменьшилась выраженность отдельных симптомов - подозрительности, бредовых идей преследования; стала менее явной манерность в поведении, отсутствовала критика к переживаниям, сохранялись отрывочные псевдогаллюцинации, аффективные и ипохондрические симптомы, нейрокогнитивные нарушения.

При определении иммунного статуса использовали комплекс иммунологических тестов [12, 13] для характеристики клеточного (фенотипирование иммунокомпетентных клеток по кластерам дифференцировки CD3, CD4, CD8, CD 16, HLADR, CD20, CD95), гуморального (определение концентрации сывороточных иммуноглобулинов M, G, A; уровня циркулирующих иммунных комплексов - ЦИК) иммунитета, фагоцитарной активности лейкоцитов. Концентрацию аспартатной (ACT) и аланиновой (АЛТ) аминотрансфераз определяли с использованием общепринятых в клинической практике лабораторных методов.

Анализ данных комплексного иммунологического обследования показал (табл. 1), что наиболее выраженными особенностями иммунного статуса в первой группе пациентов (с существенным улучшением психического состояния) по сравнению со второй группой (незначительное улучшение) до назначения активной психофармакотерапии являются более высокие значения количества натуральных киллеров (CD16⁺) и лимфоцитов с маркерами поздней активации (HLADR⁺), а также более низкие значения концентрации аспартатной аминотрансферазы (ACT) в сыворотке крови (табл. 1). Полученные данные позволяют рассматривать вышеуказанные иммунобиологические показатели в качестве критериев прогноза эффективности терапии больных шизофренией.

Новым в предлагаемом изобретении является использование иммунобиологических критериев эффективного назначения классических нейролептиков, а именно натуральных киллеров (CD16⁺) 0,22·10⁹/Л и более, лимфоцитов с маркерами поздней активации (HLADR⁺) 0,56·10⁹/Л и более и концентрации аспартатной аминотрансферазы (ACT) в сыворотке 20,76 Е/Л и менее.

Новые существенные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, не являющиеся очевидными для специалиста и явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области.

Идентичной совокупности признаков в изучаемой литературе не обнаружено.

Предлагаемый в качестве изобретения способ может быть широко использован в клинической практике, так как позволяет индивидуально подойти к назначению нейролептической терапии и повысить эффективность лечения больных шизофренией.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое в качестве изобретения техническое решение задачи соответствующим критериям «Новизна», «Изобретательский уровень» и «Промышленная применимость».

Способ осуществляется следующим образом: у больных шизофренией при поступлении в стационар до назначения активной нейролептической терапии берут кровь, определяют значения CD16⁺, HLADR⁺ и ACT и при содержании натуральных киллеров (CD16⁺) 0,22·10⁹/Л и более, лимфоцитов с маркерами поздней активации (HLADR⁺) 0,56·10⁹/Л и более и концентрации аспартатной аминотрансферазы (ACT) в сыворотке 20,76 Е/Л и менее прогнозируют лечение классическими нейролептиками как эффективное.

Способ прост в осуществлении, и на основании определения у больных шизофренией перед назначением активного психофармакологического лечения ряда иммунобиологических показателей (натуральных киллеров (CD16⁺), лимфоцитов с маркерами поздней активации (HLADR⁺) в крови и концентрации аспартатной аминотрансферазы ACT в сыворотке крови) пациентов позволяет прогнозировать эффективность лечения классическими нейролептиками. Предлагаемый способ позволяет до назначения активного психофармакологического лечения классическими нейролептиками прогнозировать эффективность терапии и целенаправленно проводить реабилитационные психофармакологически мероприятия.

Формула изобретения

Способ прогнозирования эффективности терапии больных шизофренией путем определения общеклинических показателей, отличающийся тем, что перед назначением активного психофармакологического лечения классическими нейролептиками дополнительно проводят у пациентов определение иммунологических и биохимических показателей и при содержании натуральных киллеров (CD16⁺) 0,22·10⁹/Л и более, лимфоцитов с маркерами поздней активации (HLADR⁺) 0,56·10⁹/Л и более и концентрации аспартатной аминотрансферазы (ACT) в сыворотке 20,76 Е/Л и менее прогнозируют высокую эффективность нейролептической терапии.

Изобретение "СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ" (Лобачева О.А., Ветлугина Т.П., Семке А.В., Корнетова Е.Г., Никитина В.Б., Савочкина Д.Н., Бурдовицина Т.Г., Бохан Н.А.) отмечено юбилейной наградой (25 лет Российской Академии Естествознания)
Медаль Альфреда Нобеля

Оформление наградных документов и заказ каталога