2-ГЕТАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ 1,3-ТРОПОЛОНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ

Название	2-ГЕТАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ 1,3-ТРОПОЛОНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ
Разработчик (Авторы)	Комиссаров Виталий Николаевич, Саяпин Юрий Анатольевич, Минкин Владимир Исаакович
Вид объекта патентного права	Изобретение
Регистрационный номер	2314295
Дата регистрации	01.03.2006
Правообладатель	Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южный федеральный университет"
Область применения (класс МПК)	C07D 215/14 (2006.01) C07D 401/04 (2006.01) C07D 239/30 (2006.01) C07D 213/30 (2006.01) A61K 31/4453 (2006.01) A61P 17/00 (2006.01) C07D 215/18 (2006.01) C07D 403/04 (2006.01) C07D 239/42 (2006.01) C07D 213/61 (2006.01) A61K 31/5375 (2006.01)

Описание изобретения

Изобретение относится к ранее неописанным производным в ряду 2-гетарилзамещенных 1,3-трополонов общей формулы Iа,

где R₁ и R₂=C₁-С₆ алкил, R₃=водород, C₁-С₆ алкил, нитрогруппа, Het=шестичленный азотистый гетероцикл, конденсированный с одним или двумя бензольными кольцами, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, включающей галоид, нитрогруппа, C₁-С₆алкил, окси C₁-С₆ алкил, вторичная аминогруппа, выбранная из анилино, замещенного анилино, гидроксиэтиламино, или третичная аминогруппа, выбранная из морфолино, пиперидино, пиперазино, 1H-1-имидазолила, за исключением соединений, где Het=2-(хинолин-2-ил)замещенные группы общей формулы IIа,

где R₄=галоид, R₅=водород, нитрогруппа, R₆=водород, метил, R₇=водород, метил, R₈=метил, в случаях, когда

1. R₁ и R₂=трет-бутил, R₃=водород, Het=2-(хинолин-2-ил), где R₄=хлор, R₅ и R₇=водород, R₆ и R₈=метил;

2. R₁ и R₂=трет-бутил, R₃=водород, Het=2-(хинолин-2-ил), где R₄=хлор, R₅, R₆ и R₇=водород, R₈=метил;

3. R₁ и R₂=трет-бутил, R₃=водород, Het=2-(хинолин-2-ил), где R₄=хлор, R₅ и R₆=водород, R₇ и R₈=метил;

4. R₁ и R₂=трет-бутил, R₃=водород, Het=2-(хинолин-2-ил), где R₄=хлор, R₅=нитрогруппа, R₆ и R₇=водород, R₈=метил;

5. R₁ и R₂=трет-бутил, R₃=водород, Het=2-(хинолин-2-ил), где R₄=хлор, R₅=нитрогруппа, R₆ и R₈=метил, R₇=водород;

6. R₁ и R₂=трет-бутил, R₃=водород, Het=2-(хинолин-2-ил), где R₄=хлор, R₅=нитрогруппа, R₅=водород, R₇ и R₈=метил;

7. R₁ и R₂=трет-бутил, R₃=нитрогруппа, Het=2-(хинолин-2-ил), где R₄=хлор, R₅ и R₇=водород, R₆ и R₈=метил;

8. R₁ и R₂=трет-бутил, R₃:=нитрогруппа, Het=2-(хинолин-2-ил), где R₄=хлор, R₅, R₆ и R₇=водород, R₈=метил;

9. R₁ и R₂=трет-бутил, R₃=нитрогруппа, Het=2-(хинолин-2-ил), где R₄=хлор, R₅ и R₆=водород, R₇ и R₈=метил;

10. R₁ и R₂=трет-бутил, R₃=нитрогруппа, Het=2-(хинолин-2-ил), где R₄=хлор, R₅=нитрогруппа, R₆ и R₇=водород, R₈=метил;

11. R₁ и R₂=трет-бутил, R₃=нитрогруппа, Het=2-(хинолин-2-ил), где R₄=хлор, R₅=нитрогруппа, R₆ и R₈=метил, R₇=водород;

12. R₁ и R₂=трет-бутил, R₃=нитрогруппа, Het=2-(хинолин-2-ил), где R₄=хлор, R₅=нитрогруппа, R₆=водород, R₇ и R₈=метил.

Частным случаем соединений Iа являются соединения, где Het=2-(хиноксалин-2-ил)замещенные или 2-(хинолин-2-ил)замещенные группы, общей формулы II,

,

где R₄=водород, галоид, C₁-С₆ алкил, вторичная аминогруппа, выбранная из анилино, замещенного анилино, гидроксиэтиламино, или третичная аминогруппа, выбранная из морфолино, пиперидино, пиперазино, 1H-1-имидазолил, R₅=водород, нитрогруппа, R₆=водород, C₁-С₆ алкил, окси C₁-С₆ алкил, R₇=водород, C₁-С₆ алкил, R₈=водород, C₁-С₆ алкил, нитрогруппа, или R₇ и R₈ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо.

Частным случаем соединений Iа являются соединения, где Het=2-(хинолин-2-ил)замещенные группы, a R₄=вторичная или третичная аминогруппа, а именно соединения общей формулы Iб,

где R₁ и R₂=C₁-С₆ алкил, R₃=водород, C₁-С₆ алкил, нитрогруппа, R₄=вторичная аминогруппа, выбранная из анилино, замещенного анилино, гидроксиэтиламино, или третичная аминогруппа, выбранная из морфолино, пиперидино, пиперазино, 1H-1-имидазолил, R₅=водород, нитрогруппа, R₆=водород, C₁-С₆ алкил, окси C₁-С₆ алкил, R₇=водород, C₁-С₆ алкил, R₈=водород, C₁-С₆ алкил, нитрогруппа, или R₇ и R₈ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо.

Изобретение относится также к способу получения 2-гетарилзамещенных 1,3-трополона общей формулы I,

где R₁ и R₂=C₁-С₆ алкил, R₃=водород, C₁-С₆ алкил, нитрогруппа, Het=шестичленный азотистый гетероцикл, конденсированный с одним или двумя бензольными кольцами, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, включающей галоид, нитрогруппа, C₁-С₆алкил, окси C₁-С₆ алкил, вторичная аминогруппа, выбранная из анилино, замещенного анилино, гидроксиэтиламино, или третичная аминогруппа, выбранная из морфолино, пиперидино, пиперазино, 1H-1-имидазолила.

Изобретение относится также к получению соединений общей формулы Iб (вариант).

Изобретение относится также к фармацевтической композиции антимикробного действия на основе 2-гетарилзамещенных 1,3-трополона.

Группа изобретений может быть использована в производстве биологически активных соединений и лекарственных средств.

Известны 2-(хинолин-2-ил)замещенные 1,3-трополона /Komissarov V. N., Dyong Nghia Bang, Minkin V. I., Aldoshin S. M., Tkachev V. V. and Shilov G. V. Mendeleev Commun. 2003, 13, 219-221/. Способ их получения заключается во взаимодействии в присутствии в качестве катализатора n-толуолсульфокислоты 3,5-ди(трет-бутил)-1,2-бензохинона с замещенными 2-метилхинолина при кипячении в о-ксилоле (Метод А) или при их сплавлении при 160-170°С в течение 15-20 минут (Метод Б) /там же/. Выход продуктов составляет 10-15%.

Известны 2-(хинолин-2-ил)замещенные 4-нитро-1,3-трополона / Ю.А.Саяпин, В.Н.Комиссаров, В.И.Минкин и др., ЖОрХ, 2005, т.41, вып.4, с. 1571-1575. Способ их получения заключается во взаимодействии в присутствии n-толуолсульфокислоты 4,6-ди(трет-бутил)-3-нитро-1,2-бензохинона с замещенными 2-метилхинолина при кипячении в о-ксилоле. Выход продуктов составляет 6-10% (Метод А).

Техническим результатом изобретения является получение новых производных в ряду 1,3-трополона, проявляющих новое для данного ряда свойство - биологическую активность, и увеличение выходов целевых продуктов, а также фармацевтическая композиция, с использованием в качестве активного начала производных ряда 1,3-трополона.

Технический результат достигается соединениями общей формулой Iа, а также условиями проведения конденсации бензохинонов-1,2 с 2-метилгетероциклами при нагревании в присутствии уксусной кислоты в количестве, обеспечивающей ее роль как катализатора, так и растворителя в процессе получения соединений общей формулы I. Технический результат достигается также фармацевтической композицией антимикробного действия, содержащей в эффективном количестве в качестве активного начала 2-гетарилзамещенные 1,3-трополона общей формулы I.

Способ получения соединений общей формулы I, в том числе Iа, за исключением соединений, где R₃=нитрогруппа, a Het=2-(хинолин-2-ил)замещенные общей формулы IIб,

где R₄=вторичная аминогруппа, выбранная из анилино, замещенного анилино, гидроксиэтиламино, или третичная аминогруппа, выбранная из морфолино, пиперидино, пиперазино, 1H-1-имидазолила, R₅=водород, нитрогруппа, R₆=водород, C₁-С₆алкил, окси C₁-С₆ алкил, R₇=водород, C₁-С₆ алкил, R₈=водород, C₁-С₆ алкил, нитрогруппа, или R₇ и R₈ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо, заключается в том, что о-хиноны общей формулы III,

где R₁ и R₂=C₁-С₆ алкил, R₃=водород, C₁-С₆ алкил, галоид, нитрогруппа, вводят во взаимодействие с 2-метилазотистыми гетероциклами общей формулы Het,

где Х=N, CR₄, где R₄₌водород, галоид, C₁-С₆ алкил, вторичная аминогруппа, выбранная из анилино, замещенного анилино, гидроксиэтиламино, или третичная аминогруппа, выбранная из морфолино, пиперидино, пиперазино, 1H-1-имидазолила; Y=СН, N; в среде уксусной кислоты при нагревании.

Способ получения соединений общей формулы I, где R₃=нитрогруппа, а Het=2-(хинолин-2-ил)замещенные общей формулы IIб, а именно, способ получения соединений общей формулы Iб, где R₃=нитрогруппа, а остальные R имеют вышеприведенные значения, заключается в том, что о-хиноны общей формулы III, где R₃=нитрогруппа, а остальные R имеют вышеприведенные значения, вводят во взаимодействие с замещенными 2-метилхинолинами общей формулы IIв,

где R₄=галоид, а остальные R имеют вышеприведенные значения по общей формуле II, с выделением 2-(хинолин-2-ил)галоидзамещенных 1,3-трополона и последующего проведения нуклеофильного замещения галоида первичными или вторичными аминами NH(R)₂,

где NH(R)₂ - первичные амины, выбранные из ряда, анилин, замещенный анилин, гидроксиэтиламин, или вторичные амины, выбранные из ряда, морфолин, пиперидин, пиперазин, 1H-1-имидазол, a N(R)₂=R₄, где R₄=соответствующая вторичная или третичная аминогруппа.

Соединения общей формулы Iб, где R₃=водород, C₁-С₆ алкил, галоид, наряду с методом С также могут быть получены по методу Д.

Способ получения фармацевтической композиции заключается в смешении соединения общей формулы I (активного начала) с нейтральными носителями из круга традиционно применяющихся в фармацевтических композициях.

Формула изобретения

1. 2-Гетарилзамещенные 1,3-трополонов общей формулы Ia

где R₁ и R₂=C₁-С₆ алкил, R₃=водород, C₁-С₆ алкил, галоид, нитрогруппа, Het - шестичленный азотистый гетероцикл, конденсированный с одним или двумя бензольными кольцами, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, включающей галоид, нитрогруппу, C₁-С₆ алкил, окси C₁-С₆ алкил,

вторичная аминогруппа, выбранная из анилино, замещенного анилино, гидроксиэтиламино, или третичная аминогруппа, выбранная из морфолино, пиперидино, пиперазино, 1H-1-имидазолила,

за исключением соединений, где Het=2-(хинолин-2-ил)замещенные группы, общей формулы IIa

где R₁ и R₂=трет-бутил, R₃=водород, Het=2-(хинолин-2-ил), где R₄=хлор, R₅ и R₇=водород, R₆ и R₈=метил;

R₁ и R₂=трет-бутил, R₃=водород, Het=2-(хинолин-2-ил), где R₄=хлор, R₅, R₆ и R₇=водород, R₈=метил;

R₁ и R₂=трет-бутил, R₃=водород, Het=2-(хинолин-2-ил), где R₄=хлор, R₅ и R₆=водород, R₇ и R₈=метил;

R₁ и R₂=трет-бутил, R₃=водород, Het=2-(хинолин-2-ил), где R₄=хлор, R₅=нитрогруппа, R₆ и R₇=водород, R₈=метил;

R₁ и R₂=трет-бутил, R₃=водород, Het=2-(хинолин-2-ил), где R₄=хлор, R₅=нитрогруппа, R₆ и R₈=метил, R₇=водород;

R₁ и R₂=трет-бутил, R₃=водород, Het=2-(хинолин-2-ил), где R₄=хлор, R₅=нитрогруппа, R₆=водород, R₇ и R₈=метил;

R₁ и R₂=трет-бутил, R₃=нитрогруппа, Het=2-(хинолин-2-ил), где R₄=хлор, R₅ и R₇=водород, R₆ и R₈=метил;

R₁ и R₂=трет-бутил, R₃=нитрогруппа, Het=2-(хинолин-2-ил), где R₄=хлор, R₅, R₆ и R₇=водород, R₈=метил;

R₁ и R₂=трет-бутил, R₃=нитрогруппа, Het=2-(хинолин-2-ил), где R₄=хлор, R₅ и R₆=водород, R₇ и R₈=метил;

R₁ и R₂=трет-бутип, R₃=нитрогруппа, Het=2-(хинолин-2-ил), где R₄=хлор, R₅=нитрогруппа, R₆ и R₇=водород, R₈=метил;

R₁ и R₂=трет-бутил, R₃=нитрогруппа, Het=2-(хинолин-2-ил), где R₄=хлор, R₅=нитрогруппа, R₆ и R₈=метил, R₇=водород;

R₁ и R₂=трет-бутил, R₃=нитрогруппа, Het=2-(хинолин-2-ил), где R₄=хлор, R₅=нитрогруппа, R₆=водород, R₇ и R₈=метил.

2. 2-Гетарилзамещенные 1,3-трополонов по п.1, где Het=2-(хиноксалин-2-ил)замещенные и 2-(хинолин-2-ил)замещенные группы, общей формулы II,

где R₄=водород, галоид, C₁-С₆ алкил, вторичная аминогруппа, выбранная из анилино, замещенного анилино, гидроксиэтиламино, или третичная аминогруппа, выбранная из морфолино, пиперидино, пиперазино, 1H-1-имидазолил, R₅=водород, нитрогруппа, R₆=водород, C₁-С₆ алкил, окси C₁-С₆ алкил, R₇=водород, C₁-С₆ алкил, R₈=водород, C₁-С₆ алкил, нитрогруппа, или R₇ и R₈ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены образуют бензольное кольцо.

3. 2-Гетарилзамещенные 1,3-трополонов по п.1, где Het=2-(хинолин-2-ил)замещенные группы общей формулы Iб

где R₁ и R₂=C₁-С₆ алкил, R₃=водород, C₁-С₆ алкил, нитрогруппа, R₄=вторичная аминогруппа, выбранная из анилино, замещенного анилино, гидроксиэтиламино, или третичная аминогруппа, выбранная из морфолино, пиперидино, пиперазино, 1H-1-имидазолил, R₅=водород, нитрогруппа, R₆=водород, C₁-С₆ алкил, окси C₁-С₆ алкил, R₇=водород, C₁-С₆ алкил, R₈=водород, C₁-С₆ алкил, нитрогруппа, или R₇ и R₈ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо.

4. Способ получения 2-гетарилзамещенных 1,3-трополонов общей формулы I

где R₁ и R₂=C₁-С₆ алкил, R₃=водород, C₁-С₆ алкил, нитрогруппа, Het=шестичленный азотистый гетероцикл, конденсированный с одним или двумя бензольными кольцами, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, включающей галоид, нитрогруппу, C₁-С₆ алкил, окси C₁-С₆ алкил,

вторичная аминогруппа, выбранная из анилино, замещенного анилино, гидроксиэтиламино, или третичная аминогруппа, выбранная из морфолино, пиперидино, пиперазино, 1H-1-имидазолила,

за исключением соединений, где R₃=нитрогруппа, а Het=2-(хинолин-2-ил)замещенные группы общей формулы IIб

где R₄=вторичная аминогруппа, выбранная из анилино, замещенного анилино, гидроксиэтиламино, или третичная аминогруппа, выбранная из морфолино, пиперидино, пиперазино, 1H-1-имидазолила, R₅=водород, нитрогруппа, R₆=водород, C₁-С₆ алкил, окси C₁-С₆ алкил, R₇=водород, C₁-С₆ алкил, R₈=водород, C₁-С₆ алкил, нитрогруппа, или R₇ и R₈ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензольное кольцо,

заключающийся в том, что о-хиноны общей формулы III

где R₁, R₂ и R₃ имеют вышеприведенные значения, вводят во взаимодействие с 2-метилазотистыми гетероциклами общей формулы

где Y=СН, N; Х=N, CR₄, где R₄=водород, галоид, C₁-С₆ алкил, вторичная группа, выбранная из анилино, замещенного анилино, гидроксиэтиламино, или третичная аминогруппа, выбранная из морфолино, пиперидино, пиперазино, 1H-1-имидазолила, в среде уксусной кислоты при нагревании.

5. Способ по п.4, где метилазотистыми гетероциклами являются замещенные 2-метилхиноксалины или замещенные 2-метилхинолины.

6. Способ получения 2-гетарилзамещенных 1,3-трополонов общей формулы Iб

где R₁ и R₂=C₁-С₆ алкил, R₃=водород, C₁-С₆ алкил, нитрогруппа, R₄=вторичная аминогруппа, выбранная из анилино, замещенного анилино, гидроксиэтиламино, или третичная аминогруппа, выбранная из морфолино, пиперидино, пиперазино, 1H-1-имидазолила, R₅=водород, нитрогруппа, R₆=водород, C₁-С₆ алкил, окси C₁-С₆ алкил, R₇=водород, C₁-С₆ алкил, R₈=водород, C₁-С₆ алкил, нитрогруппа, или R₇ и R₈=R₇ и R₈ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены образуют бензольное кольцо,

заключающийся в том, что о-хиноны общей формулы III

где R₁, R₂ и R₃ имеют вышеприведенные значения,

вводят во взаимодействие с замещенными 2-метилхинолинами общей формулы IIв

где R₄=галоид, а остальные R имеют вышеприведенные значения, с выделением 2-(хинолин-2-ил)галоидзамещенных 1,3-трополона и последующего проведения нуклеофильного замещения галоида первичными аминами, выбранными из анилина, замещенного анилина, гидроксиэтиламина, или вторичными аминами, выбранными из морфолина, пиперидина, пиперазина, 1H-1-имидазола.

7. Фармацевтическая композиция антимикробного действия, содержащая в эффективном количестве в качестве активного начала 2-гетарилзамещенные 1,3-трополонов общей формулы I

где R₁ и R₂=C₁-С₆ алкил, R₃=водород, C₁-С₆ алкил, нитрогруппа, Het=шестичленный азотистый гетероцикл, конденсированный с одним или двумя бензольными кольцами, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, включающей галоид, нитрогруппу, C₁-С₆ алкил, окси C₁-С₆ алкил,

вторичная аминогруппа, выбранная из анилино, замещенного анилино, гидроксиэтиламино, или третичная аминогруппа, выбранная из морфолино, пиперидино, пиперазино, 1H-1-имидазолила.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, где Het=2-(хиноксалин-2-ил)замещенные и 2-(хинолин-2-ил)замещенные общей формулы II

где R₄=водород, галоид, C₁-С₆ алкил, вторичная аминогруппа, выбранная из анилино, замещенного анилино, гидроксиэтиламино, или третичная аминогруппа, выбранная из морфолино, пиперидино, пиперазино, 1H-1-имидазолил, R₅=водород, нитрогруппа, R₆=водород, C₁-С₆ алкил, окси C₁-С₆ алкил, R₇=водород, C₁-С₆ алкил, R₈=водород, C₁-С₆ алкил, нитрогруппа,

или R₇ и R₈ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены образуют бензольное кольцо.

Изобретение "2-ГЕТАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ 1,3-ТРОПОЛОНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ" (Комиссаров Виталий Николаевич, Саяпин Юрий Анатольевич, Минкин Владимир Исаакович) отмечено юбилейной наградой (25 лет Российской Академии Естествознания)
Медаль Альфреда Нобеля

Оформление наградных документов и заказ каталога