Способ лечения женщин с бесплодием, обусловленным аденомиозом

Название	Способ лечения женщин с бесплодием, обусловленным аденомиозом
Разработчик (Авторы)	Меджидова Айшат Меджидовна, Эседова Асият Эседовна, Ильина Ирина Юрьевна, Ибрагимова Джамиля Магомедовна
Вид объекта патентного права	Изобретение
Регистрационный номер	2715097
Дата регистрации	25.02.2020
Правообладатель	Меджидова Айшат Меджидовна, Эседова Асият Эседовна, Ильина Ирина Юрьевна, Ибрагимова Джамиля Магомедовна
Область применения (класс МПК)	A61B 8/00 (2006.01)

Описание изобретения

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, может быть использовано при консервативном лечении женщин с аденомиозом в сочетании с бесплодием. Способ может быть использован в специализированных гинекологических учреждениях.

Бесплодие в браке - одна из наиболее важных и сложных медико-социальных проблем. По результатам эпидемиологических исследований, частота бесплодия в браке колеблется от 8 до 29%. Одной из основных причин развития бесплодия является генитальный эндометриоз. Среди пациенток с эндометриозом бесплодием страдают 35-50%.

Несмотря на то что, что в настоящее время ведется много исследований, посвященных эндометриозу, до сих пор остаются невыясненными многие вопросы этиологии, патогенеза, особенностей клинической картины в зависимости от локализации процесса и тяжести заболевания.

Несмотря на углубленные исследования проблемы бесплодия, обусловленного эндометриозом, так до конца и не выяснены механизмы взаимосвязи этих состояний, к которым относят изменение анатомии тазовых органов, эндокринные нарушения, патологические гормональные и клеточно-опосредованные функции эндометрия, изменение функции париетальной и висцеральной брюшины, отсутствие овуляции, гиперэстрогения, хроническое воспаление и иммунные расстройства.

С целью диагностики генитального эндометриоза используются различные диагностические методики, в том числе маркеры неинвазивной диагностики.

Ультразвуковое исследование считается наиболее оптимальным и общедоступным скрининговым методом в алгоритме обследования и является высокоинформативным методом в диагностике различных форм аденомиоза. Средняя точность ультразвуковой диагностики аденомиоза составляет 88,7%, чувствительность - 91,5%, а специфичность - 86.

Известен способ лечения женского бесплодия, обусловленного аденомиозом, предполагающий использование экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) (Куценко И.И., Авикиман В.А., Кравцова Е.И., Батмен С.К. Оценка эффективности ЭКО, течения беременности и исхода родов в зависимости от вида предгравидарной подготовки при аденомиозе 1 - степени с низким имплантационным потенциалом эндометрия.- Современные проблемы науки и образования. - 2018. - №4.- С. 168). В настоящее время метод ЭКО преовуляторных ооцитов и переноса эмбрионов (ПЭ) в полость матки - один из наиболее эффективных методов преодоления бесплодия, обусловленного различными факторами, в том числе и аденомиозом. Результативность ЭКО зависит не только от фолликулярного резерва яичника, но и от зрелости и готовности эндометрия. Успех имплантации во многом зависит от молекулярных взаимодействий между тканями и клетками эндометрия, экспрессии эффекторных молекул, факторов роста и цитокинов, осуществляющих паракринную, аутокринную и интракринную регуляцию процесса. Доказано, что при аденомиозе даже ранних степеней у ряда пациенток наблюдается выраженное снижение имплантационного потенциала эндометрия, в связи с чем предпочтительным методом преодоления бесплодия у пациенток с аденомиозом является ЭКО.

При сочетании у больных бесплодием наружного (перитонеального) и внутреннего эндометриоза тактика ведения пациенток для достижения спонтанной беременности такова же, как и при наличии у них только наружного генитального эндометриоза. При неэффективности такого лечения пациенток направляют на ЭКО.

Некоторые авторы считают, что при бесплодии, связанном только с аденомиозом, больным необходимо изначально рекомендовать ЭКО, поскольку при внутреннем эндометриозе восстановление естественной фертильности с помощью гормонального или эндохирургического лечения представляется бесперспективным (Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация. Клинические рекомендации по ведению больных. Под редакцией Л.В. Адамян. - Москва.- 2013. - 86 с.).

Таким образом, учитывая широкую распространенность эндометриоза в сочетании с бесплодием у женщин, отсутствие единого мнения в отношении тактики ведения данной категории пациенток, есть необходимость более углубленного изучения вопроса, выработки оптимальных алгоритмов диагностики и лечения бесплодия у пациенток в сочетании с внутренним генитальным эндометриозом.

Известен способ, при котором с целью предгравидарной подготовки пациенток с аденомиозом, в том числе перед проведением ЭКО, некоторые авторы рекомендуют использовать гормональную терапию - диеногест 2 мг/сут (Вартанян Э.В., Цатурова К.А., Петухова Н.Л., Маркин А.В., Ускова М.А., Девятова Е.А. Консервативная терапия эндометриоза при подготовке к лечению бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения.- Доктор Ру. - 2015. - №1(102). - С. 21-25) (прототип). Гормональное лечение рекомендуется проводить в течение 4-6 месяцев в зависимости от степени тяжести: при I-II степени тяжести аденомиоза рекомендуется гормональная терапия на 4 месяца, при аденомиозе III степени тяжести - в течение 6 месяцев. Однако, объективных критериев оценки степени тяжести распространения аденомиоза, его влияния на бесплодие не существует.

Однако стоит учитывать, что выбор характера терапии и сроков лечения решается индивидуально, исходя из конкретной клинической ситуации и на данный момент нет объективных критериев, определяющих длительность гормональной терапии, позволяющих прогнозировать вероятность наступления беременности. Длительное необоснованное проведение гормональной терапии удлиняет сроки лечения и может вызывать нежелательные побочные действия у пациенток.

Нами поставлена задача, разработать способ консервативного лечения женщин с бесплодием, обусловленным аденомиозом, повышающий частоту наступления беременности у данной категории больных.

Технический результат, достигаемый при осуществлении предложенного способа, состоит в повышении частоты наступления беременности у пациенток с бесплодием, обусловленным аденомиозом, путем уточнения дифференцированного подхода к выбору оптимальных схем их лечения за счет выявления объективного показателя (объем матки и толщина переходной зоны), являющегося критерием эффективности проводимой гормональной терапии, маркером подготовки женщины к успешной процедуре ЭКО.

Нами эмпирически установлены диагностически значимые объективные показатели - критерии выбора метода лечения.

Разработанная нами схема комплексного лечения позволяет увеличить частоту наступления беременности у пациенток с бесплодием, обусловленным аденомиозом, в 2,9 раз.

Наши исследования показали, что размеры матки и переходной зоны (их уменьшение) являются достоверным маркером эффективности проводимой гормональной терапии у женщин с бесплодием, обусловленным аденомиозом, и прогностическим критерием в частоте наступления беременности.

Сущность изобретения заключается в следующем.

Для лечения женщин с бесплодием, обусловленным аденомиозом, проводят гормональную терапию, направленную на уменьшение очагов эндометриоза, в течение 3 месяцев. После чего при ультразвуковом исследовании органов малого таза определяют объем матки и толщину переходной зоны; при объеме матки равном 70 см³ или менее, толщине переходной зоны равной или менее 7 мм проводят терапию, направленную на стимуляцию овуляции. При объеме матки более 70 см³ и толщине переходной зоны более 7 мм гормональную терапию, направленную на уменьшение очагов эндометриоза, продолжают в течение 3 месяцев. Затем повторно при ультразвуковом исследовании органов малого таза определяют объем матки и толщину переходной зоны и при объеме матки равном 70 см³ или менее, толщине переходной зоны равной или менее 7 мм проводят терапию, направленную на стимуляцию овуляции. При объеме матки более 70 см³ и толщине переходной зоны более 7 мм проводят экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО).

Способ осуществляют следующим образом.

Женщинам с аденомиозом в сочетании с бесплодием после оперативного лечения, исключающего другие причины бесплодия, при проведении ультразвукового исследования органов малого таза определяют объем матки и толщину переходной зоны на фоне гормональной терапии, направленной на уменьшение очагов эндометриоза. При уменьшении объема матки до 70 см³ и менее и толщине переходной зоны 7 мм и менее проводят стандартные схемы стимуляции овуляции.

Для проведения гормональной терапии, направленной на уменьшение очагов эндометриоза, может быть использован диеногест 2 мг/сут по стандартной схеме, который назначается с учетом возможных противопоказаний. Препарат применяют в течение 3 месяцев, далее после проведения ультразвукового исследования органов малого таза определяют объем матки и толщину переходной зоны.

Объем матки вычисляют по формуле Brunn ((длина х ширина х высота) х 0,457). Переходная зона представляет собой область во внутреннем слое миометрия и определяется между эндометрием и миометрием. Утолщение переходной зоны более 5-8 мм позволяют с высокой точностью диагностировать аденомиоз. При уменьшении объема матки до 70 см³ и менее и толщине переходной зоны 7 мм и менее проводят стандартные схемы стимуляции овуляции. Для проведения терапии, направленной на стимуляцию овуляции, может быть использован кломифена цитрат по стандартной схеме.

При объеме матки более 70 см³ и толщине переходной зоны более 7 мм гормональную терапию, направленную на уменьшение очагов эндометриоза, продолжают дополнительно на 3 месяца. Затем повторно проводят ультразвуковое исследование и при уменьшении объема матки до 70 см³ и менее и толщине переходной зоны 7 мм и менее проводят стандартные схемы стимуляции овуляции.

При сохранении объема матки более 70 см³ и толщины переходной зоны более 7 мм - устанавливают показания к проведению ЭКО.

Возможность реализации заявленного назначения и достижения указанного технического результата подтверждается следующими данными.

Нами было проведено лечение 30 женщинам с бесплодием, обусловленным аденомиозом. Пациенткам назначали гормональное лечение диеногестом 2 мг/сут в течение 3 месяцев. Далее проводили УЗИ органов малого таза с целью определения необходимости дальнейшего гормонального лечения. Эмпирическим путем нами было доказано, что при объеме матки более 70 см³ и толщине переходной зоны более 7 мм, частота наступления беременности остается низкой, поэтому данные пациентки требуют дальнейшего гормонального лечения диеногестом. При уменьшении объема матки до 70 см³ и менее и толщине переходной зоны 7 мм и менее частота наступления беременности возрастала.

Так, средний объем матки при наступлении беременности был равен от 62 до 70 см³, а при отсутствии беременности - от 71 до 77,7 см³. Средний размер переходной зоны при наступлении беременности от 5,2 до 7 мм, при ее отсутствии от 7,2 до 8,2 мм.

Таким образом, данный способ консервативного лечения пациенток с бесплодием, обусловленным аденомиозом, предполагающий дифференцированный подход к лечению данного контингента больных, увеличивает частоту наступления беременности в 2,9 раз по сравнению с пациентками, получающими гормональное лечение только и с учетом степени тяжести эндометриоза (способ-прототип).

Клинический пример 1.

Больная П., 32 года. В анамнезе: менархе в 12 лет, менструация по 5 дней, менструальный цикл 30 дней, обильная, умеренно болезненная. Иногда беспокоят боли в нижних отделах живота средней интенсивности независимо от дня менструального цикла. В течение 4,5 лет жалуется на отсутствие наступления беременности, мужской фактор бесплодия исключен, эндокринная патология отсутствует. Предложено воспользоваться методами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). При гинекологическом осмотре: матка до 6-7 недель условной беременности, плотная, подвижная, чувствительная при пальпации.

По результатам гормонального обследования: ЛГ, ФСГ, Пролактин, АМГ, Тестостерон свободный, 17ОНпрогестерон - в пределах нормативных значений, Эстрадиол 512 пмоль/л, что выше нормы, прогестерон 22,5 нмоль/л, что соответствует нижней границе нормы.

При УЗИ органов малого таза: матка увеличена, V матки 102 см³, имеются признаки аденомиоза 2 степени распространения, один интерстициальный миоматозный узел 2 см, расположенный по передней стенке матки, в области придатков матки объемные образования не визуализируются. Толщина переходной зоны 10,1 мм. При подсчете ИР в маточных артериях был получен результат 0,88 с обеих сторон.

По результатам МРТ малого таза - результаты те же, что и при УЗИ органов малого таза. Толщина переходной зоны 10,2 мм.

Диагноз: Аденомиоз. Миома матки. Бесплодие первичное, трубно-перитонеального генеза?

Пациентке было проведено оперативное вмешательство в объеме: лапароскопия, разъединение спаек, коагуляция очагов эндометриоза, хромосальпингоскопия, гистероскопия, цуг-биопсия эндометрия.

По результатам гистологического исследования соскобы из полости матки: неполноценная фаза секреции.

Было назначено лечение: диеногест 2 мг в день в течение 3 месяцев.

Через 3 месяца пациентка отметила улучшение своего самочувствия, отсутствие боли в нижних отделах живота.

По результатам гормонального обследования уровни гормонов не изменились, Уровень эстрадиола был равен 486пмоль/л, что было чуть выше нормы, но меньше при сравнении с данными до начала лечения. Уровень прогестерона не определяли в связи с отсутствием менструального цикла на фоне проводимого лечения.

При УЗИ органов малого таза: V матки 86 см³, толщина переходной зоны 8,3 мм. При подсчете ИР в маточных артериях 0,87.

Решено было продолжить лечение диеногестом еще на 3 месяца.

Самочувствие оставалось прежним, жалоб не предъявляла.

Уровень эстрадиола через 6 месяцев лечения был равен 389 пмоль/л, что было в пределах нормативных значений.

При УЗИ органов малого таза: V матки 70 см³, толщина переходной зоны 7 мм. ИР в маточных артериях через 6 месяцев лечения у данной пациентки был равен 0,87 с обеих сторон.

Далее, после окончания лечения, у пациентки возобновилась менструация через 1,5 мес.С 5 по 9 дни цикла был назначен клостилбегит от 50 мг до 100 мг в день, и проводился мониторинг за ростом фолликулов, при наличии доминантного фолликула внутримышечно вводили хорионический гонадотропин с целью стимуляции овуляции. Пациентке пришлось применить данную схему стимуляции овуляции в течение 4 месяцев, далее наступила беременность.

Пациентке, которой было предложено воспользоваться методами ВРТ в связи с длительным бесплодием, наличием гинекологических заболеваний, было подобрано адекватное лечение, после чего в течение достаточно короткого времени был достигнут результат в виде наступления беременности.

Клинический пример 2.

Больная Н., 34 года. В анамнезе: менархе в 13 лет, менструация по 5 дней, менструальный цикл 28 дней, обильная, умеренно болезненная. В течение 6 лет жалуется на отсутствие наступления беременности, мужской фактор бесплодия исключен, эндокринная патология отсутствует. При гинекологическом осмотре: матка до 6-7 недель условной беременности, плотная, подвижная, чувствительная при пальпации.

По результатам гормонального обследования: ЛГ, ФСГ, Пролактин, АМГ, Тестостерон свободный, 17ОНпрогестерон, Эстрадиол - в пределах нормативных значений, прогестерон 18,7 нмоль/л, что соответствует нижней границе нормы.

При УЗИ органов малого таза: матка увеличена, V матки 136,5 см³, имеются признаки аденомиоза 3 степени распространения, толщина переходной зоны 11 мм. При подсчете ИР в маточных артериях был получен результат 0,89 с обеих сторон.

Диагноз: Аденомиоз. Бесплодие первичное, трубно-перитонеального генеза?

Пациентке было проведено оперативное вмешательство в объеме: лапароскопия, разъединение спаек, коагуляция очагов эндометриоза, хромосальпингоскопия, гистероскопия, цуг-биопсия эндометрия.

По результатам гистологического исследования соскобы из полости матки: фаза пролиферации.

Было назначено лечение: диеногест 2 мг в день в течение 3 месяцев.

Через 3 месяца было проведено повторное обследование: по результатам гормонального обследования уровни гормонов не изменились, уровень прогестерона не определяли в связи с отсутствием менструального цикла на фоне проводимого лечения.

При УЗИ органов малого таза: V матки 118,6 см³, толщина переходной зоны 10,3 мм. При подсчете ИР в маточных артериях 0,88.

Решено было продолжить лечение диеногестом еще на 3 месяца.

Самочувствие оставалось прежним, жалоб не предъявляла.

При УЗИ органов малого таза: V матки 89 см³, толщина переходной зоны 8,7 мм. ИР в маточных артериях через 6 месяцев лечения у данной пациентки был равен 0,88 с обеих сторон.

Далее, после окончания лечения, у пациентки возобновилась менструация через 2 мес. С 5 по 9 дни цикла был назначен клостилбегит от 50 мг до 100 мг в день, и проводился мониторинг за ростом фолликулов, при наличии доминантного фолликула внутримышечно вводили хорионический гонадотропин с целью стимуляции овуляции. В течение 6 месяцев беременность не наступила.

У пациентки, которой в течение 6 месяцев проводилось гормональное лечение, не отмечалось уменьшение объема матки и толщины переходной зоны до рекомендуемых нами размеров, что, возможно, и явилось причиной неудачной попытки наступления беременности. В том случае, когда на фоне проводимого лечения (6 месяцев) не отмечается уменьшения объема матки и толщины переходной зоны до рекомендуемых размеров, показано проведение ЭКО.

Клинический пример 3.

Больная А., 31 года. В анамнезе: менархе в 12 лет, менструация по 6 дней, менструальный цикл 30 дней, обильная, болезненная. В течение 5 лет жалуется на отсутствие наступления беременности, мужской фактор бесплодия исключен, эндокринная патология отсутствует. При гинекологическом осмотре: матка до 5-6 недель условной беременности, плотная, подвижная, чувствительная при пальпации.

По результатам гормонального обследования: ЛГ, ФСГ, Пролактин, АМГ, Тестостерон свободный, 17ОНпрогестерон, Эстрадиол - в пределах нормативных значений, прогестерон 16,3 нмоль/л, что соответствует нижней границе нормы.

При УЗИ органов малого таза: матка увеличена, V матки 89,2 см³, имеются признаки аденомиоза 2 степени распространения, толщина переходной зоны 8,7 мм. При подсчете ИР в маточных артериях был получен результат 0,89 с обеих сторон.

Диагноз: Аденомиоз. Бесплодие первичное, трубно-перитонеального генеза?

Пациентке было проведено оперативное вмешательство в объеме: лапароскопия, разъединение спаек, коагуляция очагов эндометриоза, хромосальпингоскопия, гистероскопия, цуг-биопсия эндометрия.

По результатам гистологического исследования соскобы из полости матки: фаза пролиферации.

Было назначено лечение: диеногест 2 мг в день в течение 3 месяцев.

Через 3 месяца самочувствие оставалось прежним, жалоб не предъявляла.

Так же было проведено повторное обследование: по результатам гормонального обследования уровни гормонов не изменились, уровень прогестерона не определяли в связи с отсутствием менструального цикла на фоне проводимого лечения.

При УЗИ органов малого таза: V матки 69,1 см³, толщина переходной зоны 7 мм. При подсчете ИР в маточных артериях 0,88.

Далее, после окончания лечения, у пациентки возобновилась менструация через 1 мес. С 5 по 9 дни цикла был назначен клостилбегит от 50 мг до 100 мг в день, и проводился мониторинг за ростом фолликулов, при наличии доминантного фолликула внутримышечно вводили хорионический гонадотропин с целью стимуляции овуляции. Через 3 месяца проводимого лечения наступила беременность.

У пациентки, у которой в течение 5 лет не наступала беременность после проведенного лечения был получен положительный эффект в виде уменьшения объема матки меньше 70 м³ и уменьшение переходной зоны до 7 мм, и, как результат данных изменений, наступление беременности на фоне проводимой стимуляции овуляции.

Всего в исследовании участвовали 120 пациенток, из них 60 (50%) получали гормональное лечение диеногестом 2 мг/сут в течение 3 месяцев, из них 20 (33,3%) пациенток продолжили гормональную терапию в течение 6 месяцев. Беременность наступила у 34 (56,7%) пациенток после гормонального лечения, причем через 3 месяца приема препарата у 23 пациенток, а через 6 месяцев приема диеногеста у 11 пациенток.

Полученные результаты помогут сделать правильные выводы в отношении разработки тактики ведения пациенток с бесплодием, обусловленным аденомиозом, а так же в отношении определения длительности гормонального лечения в зависимости от результатов обследования для повышения фертильности пациенток с данной патологией и определения показаний для проведения ЭКО.

Формула изобретения

Способ лечения женщин с бесплодием, обусловленным аденомиозом, включающий проведение гормональной терапии, направленной на уменьшение очагов эндометриоза, отличающийся тем, что гормональную терапию, направленную на уменьшение очагов эндометриоза, проводят в течение 3 месяцев, после чего при ультразвуковом исследовании органов малого таза определяют объем матки и толщину переходной зоны; при объеме матки равном 70 см³ или менее, толщине переходной зоны равной или менее 7 мм проводят терапию, направленную на стимуляцию овуляции; при объеме матки более 70 см³ и толщине переходной зоны более 7 мм гормональную терапию, направленную на уменьшение очагов эндометриоза, продолжают в течение 3 месяцев, затем при ультразвуковом исследовании органов малого таза повторно определяют объем матки и толщину переходной зоны и при объеме матки равном 70 см³ или менее, толщине переходной зоны равной или менее 7 мм проводят терапию, направленную на стимуляцию овуляции, а при сохранении объема матки более 70 см³ и толщины переходной зоны более 7 мм проводят экстракорпоральное оплодотворение.

Изобретение "Способ лечения женщин с бесплодием, обусловленным аденомиозом" (Меджидова Айшат Меджидовна, Эседова Асият Эседовна, Ильина Ирина Юрьевна, Ибрагимова Джамиля Магомедовна) отмечено юбилейной наградой (25 лет Российской Академии Естествознания)
Медаль Альфреда Нобеля

Оформление наградных документов и заказ каталога