Название | СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ПРЕЭКЛАМПСИИ У ПАЦИЕНТОК С ОТЯГОЩЕННЫМ АКУШЕРСКИМ АНАМНЕЗОМ |
---|---|
Разработчик (Авторы) | Мальцева Лариса Ивановна, Денисова Тамара Геннадьевна, Васильева Эльвира Николаевна, Герасимова Людмила Ивановна, Гунин Андрей Германович |
Вид объекта патентного права | Изобретение |
Регистрационный номер | 2663593 |
Дата регистрации | 07.08.2018 |
Правообладатель | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова", Государственное автономное учреждение Чувашской Республики дополнительного профессионального образования "Институт усовершенствования врачей" Министерства здравоохранения Чувашской Республики |
Область применения (класс МПК) | A61K 31/455 (2006.01) A61P 15/06 (2006.01) |
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано для профилактики преэклампсии у женщин с отягощенным акушерским анамнезом (ОАА). Для этого пациенткам в период прегравидарной подготовки проводят выделение ДНК и генотипирование генов GC, rs2282679; CYP2R1, rs2060793; VDR, rs2228570, после чего пациенткам с выявленными генотипами С/С, А/С гена GC, rs2282679, и/или С/С, С/Т гена CYP2R1, rs2060793, и/или С/С, С/Т гена VDR, rs2228570, назначают дозу витамина D 4000 ЕД/день, а при выявлении генотипа Т/Т гена VDR, rs2228570 и/или Т/Т гена CYP2R1, rs2060793 и/или А/А гена GC, rs2282679 при отсутствии генотипов С/С, С/Т, А/С этих генов назначают дозу витамина D 2000 ЕД/день. Способ позволяет провести профилактику развития преэклампсии во время беременности у пациенток с ОАА на основе полученных критериев для дифференцированного выбора оптимальной дозы витамина D, назначаемой женщинам, планирующим беременность. 8 табл., 4 пр.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и касается профилактики преэклампсии у женщин с отягощенным акушерским анамнезом (ОАА).
В мировом акушерстве существует ряд нерешенных проблем, к важнейшим из которых относится преэклампсия (ПЭ), которая является одним из тяжелых осложнений течения беременности и родов и одной из основных причин в структуре материнской смертности без четкой тенденции к улучшению ситуации. Преэклампсия является причиной смертности почти 100 тыс. женщин-матерей в мире ежегодно. В последние годы частота ПЭ в России возросла с 16 до 20,6%, что связано с увеличением числа беременных с тяжелыми экстрагенитальными заболеваниями и осложнениями беременности.
Несмотря на многочисленные исследования, посвященные проблеме преэклампсии, многие вопросы этиологии и патогенеза данного осложнения беременности остаются неясными. Ни одна из гипотез возникновения преэклампсии не дает ответа на все связанные с этим осложнением беременности вопросы.
Преэклампсия - это патология, возникающая во время беременности, при которой повышается артериальное давление, образуются отеки, а в моче появляется белок. С каждым годом этим заболеванием страдает все больше беременных женщин. Повышенное кровяное давление приводит к тому, что кровоснабжение плаценты ухудшается, развивается плацентарная недостаточность, плод не получает достаточное количество кислорода и питательных веществ, что пагубно влияет на его нормальное развитие. Для матери преэклампсия тоже крайне опасна - она ухудшает работоспособность почек, печени и центральной нервной системы, включая головной мозг.
Многими исследователями отмечалась генетическая предрасположенность к преэклампсии. Так, еще в 1888 г. К. Шредер в учебнике «Акушерство» описал наблюдение семьи с высокой частотой преэклампсии среди родственниц первой степени родства. Наследственную теорию преэклампсии впервые опубликовал L. Chesley в 1961 г. Его исследования показали, что у сестер и дочерей женщин, беременность которых осложнялась преэклампсией, частота развития преэклампсии была в 2,5 раза выше по сравнению с ее частотой в популяции. Рядом исследователей выдвинуты предположения о том, что преэклампсия развивается в семьях, имеющих предрасположенность к эссенциальмой гипертензии. Из возможных причин возникновения преэклампсии рассматривался генетический дефект метаболизма ренин-ангиотензин-апьдостероновой системы, предрасположенность, обусловленная полиморфизм генов PLAT, PAI-1, eNOS, АСЕ, GSTP1 [Репина М.А., 2000]. Проводились попытки оценить вклад генотипа материнского организма и генотипа плода в развитие преэклампсии, выявить тип наследования заболевания. Однозначного ответа ни в одной работе получено не было, но роль генетических и средовых факторов в формировании преэклампсии выявлена.
В настоящее время одной из ведущих теорий патогенеза преэклампсии и эклампсии является генетическая, объясняющая различные аспекты механизмов развития патологических синдромов. Так, генетическая и иммунологическая теории объясняют развитие преэклампсии - на клеточном и молекулярном (http://www.tiensmed.ru/news/eklampsia-preeklampsia-ab1.html).
Выявление групп риска развития преэклампсии и своевременная медикаментозная профилактика ее развития - приоритетная задача перинатологии.
Известен способ профилактики преэклампсии путем использования органических солей магния (цитрата) в сочетании с пиридоксином (магне-В6 форте) для устранения дефицита магния и профилактики тяжелых форм преэклампсии позволяет значительно снизить частоту ее развития и тяжесть проявлений, а также частоту фетоплацентарной недостаточности (ФПН), улучшить исход беременности и родов, состояние новорожденных, что продемонстрировано в данном исследовании с включением 277 беременных (И.С. Сидорова, А.Л. Унанян, А.И. Ищенко «Комплексная профилактика преэклампсии у беременных группы высокого риска с применением органических солей магния в сочетании с пиридоксином». Ж. Российский вестник акушера-гинеколога» №4, 2013, том 13)
Частота диагностированных осложнений беременности была достоверно выше в группе женщин, не получавших магне В6 форте в составе комплексной терапии. Эффективность назначения цитрата магния в сочетании с пиридоксином с целью восполнения дефицита магния особенно отчетливо проявилась у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и наличием преэклампсии и ФПН при предыдущих беременностях. Нежелательных явлений и побочных эффектов зарегистрировано не было. Таким образом, профилактика преэклампсии и комплексная терапия беременных с преэклампсией и ФПН с помощью магне В6 форте являются высокоэффективными и безопасными, что позволяет их рекомендовать для предупреждения и фармакологической коррекции преэклампсии. При беременности суточная потребность в магнии возрастает не менее чем в 1,5 раза, что обусловлено синтетическими процессами в организме матери и плода. Потребность беременной женщины в магнии нередко превышает его поступление, что позволяет рассматривать беременность как состояние физиологической гипомагниемии. При этом дефицит магния сопряжен с широким спектром осложнений беременности, родов и патологии плода: повышенной частотой преэклампсий, преждевременной родовой деятельностью, нарушением развития плода и рядом других. Эта проблема приобретает особую актуальность в свете широкой распространенности дефицита магния. По данным многоцентрового исследования [6], проводившегося под эгидой Российского общества акушеров-гинекологов в 2011-2012 гг., распространенность дефицита магния в популяции беременных женщин РФ составляет 81,2%. Критериями отбора беременных для наблюдения служили следующие: привычное невынашивание в анамнезе (42,6%), осложненное течение предыдущей беременности (44,0%), а также наличие артериальной гипертензии или заболеваний почек (27,1%). В структуре гинекологических заболеваний у женщин 1-й и 2-й групп наиболее часто встречались воспалительные процессы в органах малого таза - в 23,9 и 23,4% случаев соответственно. По паритету беременностей и родов обе группы были сопоставимы.
Оценку состояния фетоплацентарной системы во время беременности у обследованных пациенток, которым проводилась вышеописанная профилактика преэклампсии и фетоплацентарной недостаточности (ФПН), осуществляли при помощи эхографического исследования и допплерометрии. Кроме того, определяли уровень маточно-плацентарого кровотока путем исследования кровотока в маточных артериях, а при оценке фетоплацентарного кровотока изучали артерии пуповины в их средней части с последующим расчетом индекса резистентности (ИР) Однако, несмотря на проведение профилактических мероприятий, течение беременности осложнилось развитием преэклампсии у 26 (20,0%) пациенток группы сравнения (1-я группа) и у 9 (6,9%) - во 2-й группе, получавших магне В6 форте (р<0,05).
В 1-й группе компенсированная форма фетоплацентарной недостаточности (ФПН) имела место у 15 (11,5%) женщин, субкомпенсированная форма - у 8 (6,2%), декомпенсированная - у 4 (3,1%). У 8 (6,2%) пациенток развилась преэклампсия легкой степени, у 18 (13,8%) - средней степени тяжести. Во 2-й группе пациенток, получавших магне В6 форте, у 2 (1,4%) имела место субкомпенсированная форма ФПН, а у 7 (4,8%) компенсированная форма, т.е. число пациенток с ФПН и степень ее тяжести во 2-й группе были достоверно (р<0,05) меньше, чем в 1-й (рис. 2). Во всех наблюдениях ФПН сопутствовала преэклампсия легкой степени тяжести. Кроме того, применение неорганических солей магния (магния сульфат) имеет ограниченное применение в связи с парентеральным способом введения, возможными осложнениями, а также опасностями длительного применения.
Известен способ профилактики преэклампсии с помощью назначения дезагрегантов беременной в сроки до 9 недель в виде таблеток никотиновой кислоты по 50 мг 2 раза в день в течение 30 дней и одновременно в первые 5 дней, а также внутривенного введение актовегина по 400 мг/сут в 100 мл 5%-ного раствора глюкозы (патент RU №2472506).
Известен способ прогнозирования и профилактики такого осложнения беременности, как плацентарная недостаточность и синдрома задержки роста плода (СЗРП), которые, как известно, развиваются, в том числе, в результате преэклампсии беременной (патент RU №2540928). Этот способ предусматривает выявление повышенного риска развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода 2-3-ей степени у беременных, путем выделения ДНК беременной, анализа полиморфизмов генов факторов коагуляции 20210G/A FII, 1691G/A FV, 10976G/A FVI.I, причем, выявление аллеля 10976G FVII и генотипа 10976GG FVII расценивают как генетический фактор повышенного риска развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода 2-3-ей степени у беременных и на протяжении всей беременности проводят динамический контроль внутриутробного роста плода (регулярное посещение врача акушера-гинеколога с измерением высоты стояния дна матки и ультразвуковым определением фетометрических показателей, определением внутриутробного состояния плода по данным допплерометрии и кардиотокографии) с целью ранней диагностики и своевременного патогенетического лечения плацентарной недостаточности и СЗРП, а также выбора оптимального срока и способа родоразрешения. При проведении прегравидарной подготовки у женщин группы риска по развитию плацентарной недостаточности с СЗРП с учетом выявленных генетических маркеров - назначают патогенетически обоснованную антикоагулянтную терапию, а выявление следующих комбинаций: генотипа 20210GG FII и аллеля 10976А FVII; аллелей 20210G FII, 10976А FVII с генотипом1691GG FV; аллелей 20210G FII и 10976А FVII расценивают как низкий риск плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода. Однако незначительная эффективность, хотя и статистически значимая (антиагреганты - малые дозы аспирина - снижение относительного риска на 17%), была установлена лишь в группе высокого риска ПЭ и отсутствовала у остальных (Д.Е. Шилин «Первичная профилактика преэклампсии кальцием и витамином D (с позиций акушерства, основанного на доказательствах, Издание: Гинекология, год издания: 2011).
Известно, что витамин D - важный прегормон, участвующий во многих метаболических процессах. Выявлена связь дефицита витамина D с длительным течением многих заболеваний. Поскольку витамин-D-рецепторы (VDR) и 1а-гидроксилазы обнаружены в репродуктивных тканях, включая яичники, матку, плаценту, яички и гипофиз, дефицит витамина D связан с многими нарушениями в области здоровья, в том числе репродуктивного здоровья (Holick M.F. Vitamin D and Healht: Evolution, Biologic, Functions, and Recommended Dietary Intakes for Vitamin D // Clinic Rev. Bone. Miner. Metab. - 2009. - 7. - P. 2-19).
Предполагается, что ПЭ является результатом нарушения толерантности к развивающемуся плоду вследствие нарушенной адаптации иммунитета матери. Считается, что первичный пусковой фактор связан с нарушениями плацентации, которые сопровождаются системными материнскими реакциями и вызывают клинические признаки и симптомы заболевания.
Витамин D - мощный иммуномодулирующий агент, а его повышенное потребление сопровождается снижением риска некоторых иммунологических заболеваний, включая аутоиммунные состояния [2]. Беременность приводит к заметным изменениям метаболизма витамина D. Предполагается, что активный гормональный метаболит 1,25(ОН)2 D играет важную роль во взаимном влиянии между организмом матери и плода. По сравнению с физиологической беременностью (ФБ) состояние преэклампсии (ПЭ) ведет к значительным изменениям метаболизма витамина D, и многие факты указывают на связь между обеспеченностью витамином D и риском ПЭ.
Так ПЭ характеризуется значительными изменениями метаболизма Са и витамина D. Известно, что гипокальциурия является одним из способов диагностики ПЭ. Предполагается, что гипокальциурия является следствием снижения эффективности всасывания Са в кишечнике, вызванного низким уровнем циркулирующего 1,25(ОН)2 D. Имеются хорошо подтвержденные данные о снижении уровня 1,25(ОН)2 D у больных ПЭ в сравнении с контрольными группами из числа нормотензивных или хронически гипертензивных беременных, что может быть результатом нарушения локального 1α-гидроксилирования в децидуальной оболочке/плаценте. Данное предположение подтверждается фактами о сниженной 1α-гидроксилазной активности в плацентах, полученных от женщин, страдающих ПЭ. Но пока нет информации об активности 1α-гидроксилазы и уровне 1,25(ОН)2 D у женщин с ПЭ до наступления заболевания и зачатия.
Иммуномодулирующие свойства витамина-гормона D могут играть ключевую роль в поддержании иммунологической толерантности во время беременности, а обеспечение адекватного потребления витамина D может помочь в предотвращении и лечении ПЭ.
Информации об обеспеченности витамином D у женщин до развития ПЭ существует немного, тем не менее, имеются некоторые данные о снижении уровня 1,25(ОН)2 D у женщин с ПЭ по сравнению с контрольными группами [Adams J.S. Update in Vitamin D // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95. - P. 471-478]. Существуют также непрямые сведения, подтверждающие связь между гиповитаминозом D и риском развития ПЭ.
Установлен дозозависимый характер проявления осложнений беременности: максимальное снижение относительного риска осложнений (на 29%) выявлено при потреблении не менее 600 ME (или 15 мкг) витамина D в сутки, тогда как в минимальных дозах эффективность была менее выраженной
Общепризнанным прямым лабораторным маркером D-статуса является уровень его транспортной фракции после первичного гидроксилирования в печени - концентрация в сыворотке крови 1,25(OH)2 D. Роль витамина D для нормального развития плода и гестационного процесса, как особого фактора риска его дефицита очень высока, поэтому рекомендовано определение уровня этого маркера всем беременным.
Известно исследование, проведенное с целью выявления обеспеченности женщин витамином D во время и вне гестации в зоне низкой инсоляции, а также оценена роль разных доз витаминной дотации в акушерстве (Д.Е. Шилин «Первичная профилактика преэклампсии кальцием и витамином D (с позиций акушерства, основанного на доказательствах)», Издание: Гинекология Год издания: 2011). В одномоментное поперечное 6-месячное исследование в сезон минимальной инсоляции (сентябрь-март) включили 78 москвичек 20-46 (33±1) лет. Среди них: 44 беременных (2010-11 гг.) и 34 менструирующих в качестве контроля (2008-10). Среди первых получали витамин D3 в составе комплексных препаратов, но только их них - в дозах, адекватных рекомендациям IOM-2011 (600-1400 ME, n=10; остальные - 50-500, n=22; или не получали, n=12, как и все 34 небеременные). Определяли содержание 1,25(ОН)2 D в сыворотке крови с оценкой по гестационным критериям: дефицит при уровне <20 нг/мл, недостаточность - 20÷32, норма ->32÷100.
Витамин D мощный эндокринный супрессор биосинтеза ренина, способен предотвращать гипертонию через подавление ренин ангиотензиновой системы и пролиферации клеток гладких мышц сосудов, снижает уровень инсулина в крови, улучшает эндотелиально зависимую вазодилатацию и препятствует антикоагулянтной активности, активная форма витамина D 1,25(ОН)2 D, регулирует транскрипцию и функцию генов, связанных с ивазией трофобласта, нормальной имплантацией и ангиогенезом.
Известно, что витамин D индуцирует более 3000 генов, многие из которых играют определенную роль в развитии плода. 26 из них имеют широкий спектр проверенных биологических действий, в том числе ингибирование клеточной пролиферации и индукции конечной дифференцировки, ингибирование ангиогенеза и продукцию ренина, стимуляция выработки инсулина и производство макрофагов, индукция апоптоза.
Несмотря на огромное влияние витамина D на здоровье, продолжаются споры относительно определения дефицита витамина D, адекватных доз потребления витамина D во время беременности (Holmes VA. et al., 2007;. Johnson, DD. et al., 2011). Метаболизм витамина D усиливается во время беременности и в период лактации (Taylor S., 2008;. Barker DJ, 2002). Плацента формируется в 4 недели беременности. С этого времени до срока родов, 1,25(ОН)2 D передается через плаценту, и концентрация 1,25(ОН)2 D в пуповинной крови плода коррелирует с концентрацией 1,25(ОН)2 D у матери. Витамин D регулирует основные гены-мишени, связанные с имплантацией, играет роль в формировании иммунотолерантности (Lucas RM, 2008; Liu N.Q., 2011; Robinson CJ, et al., 2011). Общеизвестно, что развитие плаценты играет важную роль в течение беременности.
Низкий уровень витамина D в сыворотке может увеличить риск преэклампсии. Витамин D мощный эндокринной супрессор биосинтеза ренина, способен предотвращать гипертонию через подавление ренин ангиотензиновой системы и пролиферации клеток гладких мышц сосудов, снижает уровень инсулина в крови, улучшает эндотелиально зависимую вазодилатацию и препятствует антикоагулянтной активности, активная форма витамина D 1,25(ОН)2 D, регулирует транскрипцию и функцию генов, связанных с ивазией трофобласта, нормальной имплантацией и ангиогенезом (Holick M.F. Vitamin D and Healht: Evolution, Biologic, Functions, and Recommended Dietary Intakes for Vitamin D // Clinic Rev. Bone. Miner. Metab. - 2009. - 7. - P. 2-19).
Таким образом, несмотря на большие достижения современного акушерства, проблема преэклампсии остается достаточно актуальной для современного акушерства.
Наиболее близким к заявляемому способу является способ профилактики преэклампсии, при котором женщины, у которых в анамнезе выявлена возможность развития преэклампсии, в прегравидарный период и во время беременности принимали витамин D 2000 ME или 4000 ME в день. Профилактика проводилась в сопоставимых социально-демографических и клинических условиях. Между группами не было отмечено различий в базовом уровне 1,25(ОН)2 D (р=0,24), но были отмечены различия между группами в содержании витамина D в сыворотке крови в течение одного месяца приема (р<0,0001) и в пуповинной крови (р=0,0001). Улучшение состояния здоровья наблюдалось в группе, принимающей 4000 ME в сутки. Была отмечена тенденция снижения количества преждевременных родов без преэклампсии при увеличении концентрации 1,25(ОН)2 D в сыворотке крови (отношение шансов - 0,83; доверительный интервал: 0.68-1.01; р=0,057) (Л.И. Мальцева, Э.Н. Васильева. Новые подходы к оценке роли витамина D в репродуктивном здоровье женщины. Ж. Акушерство гинекология №5, 2014).
При этом, как правило, всем женщинам назначалось регулярное обследование с целью предупреждения возможного токсического влияния высоких доз витамина D. При этом установлено, что при гипервитаминозе D нарастает количество свободных радикалов, усиливаются процессы перекисного окисления липидов, снижение антиоксидантной защиты. Это приводит к повреждению мембран, нарушению структуры митохондрий, разобщению окислительного фосфорилирования (Спиричев В.Б., Сергеев И.Н. Сб.: Теоретические и клинические аспекты науки о питании. - М., 1987. - т. 8. - с. 59-78).
Недостатком способа является отсутствие четких рекомендаций по назначению доз витамина, а выбор доз по предварительному анамнезу планирующей беременность женщины вообще не описан, причем, для беременных женщин, является в ряде случаев неверным. Между тем известно, что корректирование дозы во время беременности связано со значительной продолжительностью (более 3 суток) даже одного анализа, большими материальными затратами на исследование (реактивы, аппаратура и т.п.), сложность его проведения и, как следствие, ограниченная доступность способа в условиях практической медицины (прежде всего, поликлинического звена); способ не гарантирует проявления побочных реакций (токсические, аллергические и пр.) на лекарственный препарат, каким является витамин и воздействие немедикаментозных средств in vivo; в-третьих.
Заявляемый способ направлен на решение задачи проведения профилактики преэклампсии у беременных, при котором дифференцированно назначают дозы витамина D с выявлением показателей в анамнезе, при которых назначение тех иных доз витамина оправдано.
Техническим результатом заявляемого способа является возможность проведения профилактики развития преэклампсии во время беременности у пациенток, с отягощенным акушерским анамнезом, на основе полученных критериев для дифференцированного выбора оптимальной дозы витамина D, назначаемой женщинам, планирующим беременность.
Этот результат достигается тем, что при профилактике преэклампсии у пациенток с отягощенным акушерским анамнезом, включающей в период прегравидарной подготовки и во время беременности назначение приема витамина D, в соответствии с изобретением, пациенткам в период прегравидарной подготовки проводят выделение ДНК и генотипирование следующих генов ген GC, rs2282679; ген CYP2R1, rs2060793; ген VDR, rs2228570., после чего пациенткам с выявленными генотипами С/С, С/Т (ген VDR, rs2228570), и/или С/С, С/Т (ген CYP2R1, rs2060793) и/или С/С, А/С (ген GC, rs2282679) назначалась доза 4000 ЕД/день, а беременным с выявленными генотипами Т/Т (ген VDR, rs2228570); Т/Т (ген CYP2R1, rs2060793) и А/А (ген GC, rs2282679) при отсутствии генотипов С/С, С/Т А/С этих или других генов назначалась доза 2000 ЕД/день.
Заявляемый способ профилактики развития преэклампсии состоит в том, что женщинам планирующим беременность и имеющим отягощенный акушерский анамнез при обращении в женскую консультацию рекомендуют определение уровня витамина D в сыворотке крови, а также выделение ДНК и генотипирование следующих генов ген GC, rs2282679; ген CYP2R1, rs2060793; ген VDR, rs2228570. ген VDR, rs2228570 и, так как известно, что эти гены участвуют в метаболизме витамина D (Holick M.F. Vitamin D and Healht: Evolution, Biologic, Functions, and Recommended Dietary Intakes for Vitamin D // Clinic Rev. Bone. Miner. Metab. - 2009. - 7. - P. 2-19).
Выделение ДНК проводили из лейкоцитов периферической крови методом фенол-хлороформной экстракции с последующим осаждение 96% этанолом. После высушивания ДНК разводили в дистиллированной воде и использовали в качестве матрицы для постановки ПЦР. Генотипирование осуществляли методом ПЦР в реальном времени с использованием TaqMan зондов согласно протоколу фирмы-производителя (ООО «СибДНК», г. Новосибирск).
- Ген GC, rs2282679 - кодируемый этим геном белок принадлежит к семейству генов альбумина. Это многофункциональный белок, он связывается с витамином D и его метаболитами в плазме крови и транспортирует их к тканям. Исследования показали, что женщины с генотипом С/С или А/С этого гена по генетическому маркеру могут быть более предрасположенными к низкому уровню содержания витамина D по причине сниженной способности транспорта витамина D в организме;
- ген CYP2R1, rs2060793 - этот ген кодирует суперсемейства цитохрома Р450 ферментов. Белки монооксигеназ Цитохрома Р450, которые катализируют многие реакции, участвуют в метаболизме лекарств и синтезе холестерина, стероидов и других липидов. Этот фермент является микросомальной витамин D гидроксилазой, которая преобразует витамин D в активный лиганд к рецептору витамина D. Имеются Т/С вариация гена: Т/Т - фермент микросомальная витамин D гидроксилаза, которая преобразует витамин D в активный лиганд к рецептору витамина D, активно функционирует; исследования показали, что генотипы С/С или С/Т по генетическому маркеру могут быть предрасположенными к низкому уровню содержания витамина D, потому что при этой вариации снижена функция, преобразующая витамин D в активный лиганд к рецептору витамина D;
- ген VDR кодирует ядерный гормональный рецептор, который связывает витамин D3 (кальцитриол) и регулирует активность генов минерального обмена и секрецию паращитовидного гормона, контролируя, таким образом, гомеостаз кальция и фосфора. Исследуемый полиморфизм: Т>С (FokI полиморфизм; Met1Thr), международный код полиморфизма: rs2228570. Данный полиморфизм обусловлен наличием 2-х аллельных вариантов, кодирующих в нормальном состоянии аминокислоту Метионин (аллель Т), в вариабельном - Треонин (аллель С). Данная нуклеотидная замена, приводящая к замене аминокислот, характеризуется снижением уровня циркулирующей активной формы витамина D вследствие неэффективности рецепторного захвата. Исследования показали, что женщины с генотипом С/С или Т/С по генетическому маркеру могут быть более предрасположенными к низкому уровню содержания витамина D по причине сниженной способности транспорта витамина D в организме.
Целесообразность использования заявляемого способа при профилактике преэклампсии путем приема дифференцированных доз витамина D подтверждает анализ результатов наблюдений 38 пациенток с преэклампсией и 30 беременных контрольной группы (здоровых). В исследуемую группу включались индивидуумы, проживающие на территории Чувашской республики, не имеющие родства между собой. Проводились клиническое и лабораторное обследование беременных. Диагностика преэклампсии проводилась на основании акушерского анамнеза и клинических данных - соответствующих гестационному сроку. Как уже упоминалось, для преэклампсии характерны, в том числе, повышенное артериальное давление, сильные отеки, высокое артериальное давление, попадание белка в мочу, отклонения ЭКГ от нормы. Данные клинического обследования подтверждались результатами ультразвукового обследования. Полученные при ультразвуковом исследовании фетометрические показатели сравнивались с номограммами F. Hadlock и гестационным сроком, что позволяло подтвердить наличие ПЭ, ее степень выраженности и форму.
Формула изобретения
Способ профилактики преэклампсии у пациенток с отягощенным акушерским анамнезом, включающий в период прегравидарной подготовки и во время беременности назначение приема витамина D, отличающийся тем, что пациенткам в период прегравидарной подготовки проводят выделение ДНК и генотипирование следующих генов: ген GC, rs2282679; ген CYP2R1, rs2060793; ген VDR, rs2228570, после чего пациенткам с выявленными генотипами С/С, С/Т (ген VDR, rs2228570), и/или С/С, С/Т (ген CYP2R1, rs2060793), и/или С/С, А/С (ген GC, rs2282679) назначалась доза витамина D 4000 ЕД/день, а беременным с выявленными генотипами Т/Т (ген VDR, rs2228570); Т/Т (ген CYP2R1, rs2060793) и А/А (ген GC, rs2282679) при отсутствии генотипов С/С, С/Т А/С этих или других генов назначалась доза витамина D 2000 ЕД/день.