СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФТОРЗАМЕЩЕННЫХ АРОМАТИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Название	СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФТОРЗАМЕЩЕННЫХ АРОМАТИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Разработчик (Авторы)	Денисов В.Я., Илясова Н.С.
Вид объекта патентного права	Изобретение
Регистрационный номер	2584423
Дата регистрации	20.05.2016
Правообладатель	Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кемеровский государственный университет"

Описание изобретения

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения фторзамещенных ароматических соединений формулы ArF, где Ar является ароматическим углеводородом или его производным, содержащим в ароматическом кольце электронодонорные либо электроноакцепторные группы, например, алкильную, алкоксильную, карбонильную, карбоксильную, нитрогруппу.

Фторпроизводные ароматических соединений привлекают внимание химиков, во-первых, как промежуточные продукты органического синтеза, поскольку атом фтора в ароматическом кольце легко подвергается нуклеофильному замещению на остатки самых различных нуклеофилов (подвижность галогенов в ароматическом кольце убывает в ряду F>>Cl>Br>J), во-вторых, из-за того, что замещение водорода фтором может значительно повысить физиологический эффект биологически активной молекулы. Наиболее распространенным методом введения атома фтора в ароматическое кольцо является реакция Бальца-Шимана, иногда называемая реакцией Шимана, в основе которой лежит термическое разложение тетрафторборатов арендиазония [1-5]. Последние обычно получают путем диазотирования первичных ароматических аминов нитритом натрия в серной или соляной кислоте с последующей обработкой тетрафторборатом натрия или калия. Можно использовать также борфтористоводородную кислоту. Тетрафторбораты арендиазония относительно стабильны, нечувствительны к удару и трению и мало растворимы в водных средах. Поэтому они легко могут быть выделены из реакционной смеси и высушены. Сухие тетрафторбораты далее термически разлагают либо в твердом виде, либо в подходящем растворителе (ксилоле, хлорбензоле, бромбензоле и др.):

Обстоятельный и достаточно полный обзор реакции Бальца-Шимана дан Н. Сушицким в книге «Успехи химии фтора» [1]. Автор отмечает, что выход тетрафторборатов арендиазония обычно высокий (70-90%), но иногда он оказывается увеличенным за счет соосаждения хлорида или тетрафторбората натрия. Реализуемая в продаже борфтористоводородная кислота и ее соли часто содержат силикаты, которые загрязняют тетрафторборат арендиазония. Соль диазония можно очистить перекристаллизацией из горячей воды или горячей уксусной кислоты или растворением в холодном ацетоне или спирте с последующим осаждением эфиром. Чистые тетрафторбораты арендиазония с выходом 80-100% можно получить путем обработки первичного ароматического амина в безводном растворителе (CCl₄, CS₂, жидком сернистом ангидриде) тетрафторборатом нитрозония NO⁺BF₄ ^-. Данный способ особенно пригоден для хорошо растворимых в воде тетрафторборатов диазония.

В упомянутом выше обзоре уделено большое внимание разложению тетрафторборатов арендиазония. Указывается, что при сухом разложении для предотвращения бурного протекания процесса и смолообразования следует соль диазония смешивать с инертным материалом, например, с промытым кислотой белым песком. Целесообразно также проводить процесс разложения в инертной атмосфере, используя продувку азотом или другим инертным газом. Тетрафторбораты арендиазония можно разлагать не только сухим методом, но и в виде суспензии в инертном растворителе. Отмечено применение для этой цели углеводородов (толуол, ксилол, декалин, петролейный эфир, дифенил), галогенозамещенных бензолов (хлор- и бромбензолов, о-дихлорбензола), хинолина и нитробензола. В некоторых случаях средой, в которой ведут разложение, могут служить полярные растворители (ацетон, диоксан, вода). В частности, предложен способ разложения тетрафторборатов арендиазония в растворе ацетона путем прибавления порошкообразной меди или полухлористой меди. На использование безводного фтористого водорода в качестве растворителя выдан патент [6], согласно которому разложение тетрафторбората нитробензолдиазония, отличавшееся заведомо низкой конверсией, удается провести с высоким выходом. Реакцию проводят в автоклаве при температуре около 100°C в присутствии большого избытка фтористого водорода. Выход п-фторнитробензола 81%, тогда как при сухом разложении он достигает лишь 40-58%.

Формально по реакции Бальца-Шимана возможно замещение любой диазотируемой аминогруппы. Однако данный метод имеет ряд недостатков, ограничивающих его широкое применение. К ним относятся:

1. Трудность или невозможность одновременной замены двух аминогрупп в одном ароматическом кольце. Из диаминобензолов получены м- и п-дифторбензолы с выходом лишь 30%, а о-дифторбензол вовсе не получен.

2. Наличие гидроксильной группы в бензольном кольце сильно затрудняет реакцию Бальца-Шимана. Поэтому фторфенолы получают, вводя в реакцию фенетидины или анизидины и подвергая затем образовавшиеся фторированные эфиры расщеплению действием хлористого алюминия.

3. Выход фторированных соединений на стадии разложения тетрафторборатов арендиазония сильно зависит от природы заместителей в ароматическом кольце. Наиболее неблагоприятно влияние нитрогруппы, особенно в орто-положении к диазогруппе, а также карбонильных групп. Так, о-фторнитробензол редко получается с выходом более 10%, выход 1 -фтор-3,4-динитро и 1-фтор-3,5-динитробензолов не превышает 10%, а 1-фтор-2,4-динитробензол получается лишь в следовых количествах. Подобно нитрогруппе карбонильная группа препятствует превращению тетрафторборатов диазония в арил фториды. Например, 2-фтор-9,10-фенантренхинон получается из соответствующего тетрафторбората диазония с выходом лишь 8%, а при нагревании тетрафторбората 1,2-бензантрахинон-4′-диазония образуется только 1,2-бензантрахинон.

4. Как на стадии диазотирования, так и на стадии разложения тетрафторборатов арендиазония происходят побочные реакции, снижающие выход целевых соединений (замещение фтора на хлор при наличии примеси хлорида натрия, замещение диазогруппы на водород при наличии примеси восстановителей, замещение на гидроксильную группу при наличии воды). Фенолы, образующиеся при замещении диазогруппы на гидроксил, являются побочными продуктами практически всех известных реакций Бальца-Шимана.

Задачей изобретения является упрощение способа получения фторзамещенных ароматических соединений при повышении выхода целевых соединений.

Задача решается получением фторзамещенных ароматических соединений путем превращения первичных ароматических аминов в тетрафторбораты арендиазония и термического разложения последних. При этом смесь первичного ароматического амина, нитрита натрия, тетрафторбората натрия или калия, п-толуолсульфокислоты и инертного органического растворителя нагревают сначала при температуре, обеспечивающей реакцию диазотирования и образование тетрафторбората арендиазония (25-95°C), затем при температуре, достаточной для разложения образовавшегося тетрафторбората арендиазония (110-150°C).

Процесс ведут при молярном соотношении реагентов первичный ароматический амин: нитрит натрия: тетрафторборат натрия или калия: п-толуолсульфокислота, равном 1:1-4:1-4:4-12.

В качестве растворителя применяют п-толуолсульфокислоту, взятую в избытке.

Процесс ведут в присутствии триэтилбензиламмоний бромида. С целью усовершенствования технологии получения фторзамещенных ароматических соединений нами выбран и исследован применительно к реакции Бальца-Шимана подход, известный в синтетической органической химии под названием «домино-реакции» [7]. Домино-процессы представляют собой разделенные во времени превращения, напоминающие поведение костяшек домино, когда одна из них опрокидывает следующую, которая, в свою очередь, опрокидывает следующую и так далее, так что все костяшки падают. Для протекания домино-реакций важно, чтобы в системе имелось соединение с реакционно-способной группой, которое служило бы «спусковым крючком», а все последующие стадии процесса инициировались первым актом химического взаимодействия. В системе «первичный ароматический амин-кислота-нитрит натрия-тетрафторборат натрия» таким «спусковым крючком» является первичная аминогруппа, так как среди всех известных функциональных групп только она способна подвергаться диазотированию. Наличие в ароматическом амине других функциональных групп может облегчать или затруднять, но не запрещать реакцию диазотирования. Образовавшаяся соль диазония может реагировать по различным направлениям, но в выбранной системе наиболее вероятен обмен аниона исходной кислоты на тетрафторборат-анион. Получивщийся в результате анионного обмена тетрафторборат арендиазония может быть подвергнут термическому разложению без выделения из реакционной смеси. Таким образом, превращение первичного ароматического амина в соответствующий арилфторид можно представить как домино-процесс: первичный ароматический амин → соль диазония → тетрафторборат диазония → арилфторид.

Существенно важным элементом для реализации технологии домино-реакций в синтезе фторзамещенных ароматических соединений является выбор подходящей кислоты. В результате проведенных нами исследований найдено, что в качестве такой кислоты пригодна аренсульфоновая кислота, в частности п-толуолсульфокислота. С использованием технологии домино-реакций нами синтезированы с хорошим выходом (60-90%) фторированные ароматические соединения из анилина, 2,4-динитроанилина, антраниловой кислоты, 1- и 2-аминоантрахинонов, 1,5-диаминоантрахинона. Реакцию можно проводить в инертном органическом растворителе - толуоле, ксилоле, хлорбензоле, диметилсульфоксиде и др. В качестве растворителя может быть использована также п-толуолсульфокислота, взятая в избытке. Найдено, что добавка катализатора межфазного переноса, например, триэтилбензиламмоний бромида (ТЭБА) способствует увеличению выхода целевых соединений.

Заявляемый способ получения фторзамещенных ароматических соединений осуществляется в следующем порядке.

Смешивают жидкий или тонкоизмельченный первичный ароматический амин (если он не жидкий - 1 моль), порошкообразный нитрит натрия (1-4 моль), порошкообразный тетрафторборат натрия или калия (1-4 моль), инертный органический растворитель и п-толуолсульфокислоту (4-12 моль). Для протекания реакции диазотирования смесь оставляют при комнатной температуре (25°C) до полного превращения ароматического амина в соль диазония - тетрафторбората диазония, либо, если для реакции диазотирования необходима повышенная температура, смесь нагревают при перемешивании до температуры ≥95°C, и выдерживают смесь при этой температуре до полного превращения ароматического амина в соль диазония. Превращение ароматического амина в соль диазония контролируется методом тонкослойной хроматографии (ТСХ).

После полного превращения ароматического амина повышают температуру смеси до значения, которое достаточно для разложения образовавшегося тетрафторбората диазония: в зависимости от структуры взятого ароматического амина необходимая для разложения температура реакции может изменяться от 110 до 150°C, и выдерживают при этой температуре до тех пор, пока в реакционной смеси не перестанет обнаруживаться соль диазония (контроль осуществляется пробой «на вытек» [4, с. 318], методом ТСХ).

Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Высушенное вещество очищают либо кристаллизацией, либо методом колоночной хроматографии на окиси алюминия или силикагеле. Если продукт реакции жидкое вещество, то после разбавления реакционной смеси водой его отделяют экстракцией и последующей перегонкой. Если реакцию проводят в несмешивающемся с водой органическом растворителе, то реакционную смесь фильтруют в горячем виде, осадок на фильтре промывают горячим растворителем, фильтрат хроматографируют на колонке, наполненной окисью алюминия или силикагелем.

В качестве инертного органического растворителя можно применять п-толуолсульфокислоту, взятую в избытке. Это упрощает технологию получения целевых соединений, так как позволяет исключить операции, связанные с улавливанием, отделением и очисткой (с целью повторного использования) иных растворителей. Избыточную п-толуолсульфокислоту после завершения реакции, разбавления реакционной смеси водой и отделения осадка целевого соединения выделяют из водного раствора путем его упаривания.

Процесс получения фторзамещенных ароматических соединений ведут в присутствии триэтилбензиламмоний бромида. Это соединение, являясь катализатором межфазного переноса, облегчает взаимодействие компонентов реакционной смеси и, как показывают специально проведенные эксперименты, повышает на 15-20% выход целевых продуктов реакции.

По сравнению с классическим методом Бальца-Шимана предлагаемый способ получения фторзамещенных ароматических соединений имеет следующие преимущества:

1. Реализуется как однореакторный процесс без выделения промежуточных продуктов реакций.

2. Не требует применения концентрированных неорганических кислот типа серной, соляной, фтористоводородной, что способствует повышению безопасности работы и улучшению экологии производства (не накапливаются кислые стоки).

3. Позволяет получать целевые соединения с хорошим выходом из первичных ароматических аминов, содержащих в ароматическом кольце помимо аминогруппы как электронодонорные, так и электроноакцепторные заместители различной природы, в том числе нитрогруппу, карбоксильную группу, карбонильную группу.

Формула изобретения

1. Способ получения фторзамещенных ароматических соединений путем превращения первичных ароматических аминов в тетрафторбораты арендиазония и термического разложения последних, отличающийся тем, что смесь первичного ароматического амина, нитрита натрия, тетрафторбората натрия или калия, п-толуолсульфокислоты и инертного органического растворителя нагревают сначала при температуре, обеспечивающей реакцию диазотирования и образование тетрафторбората арендиазония (25-95°C), затем при температуре, достаточной для разложения образовавшегося тетрафторбората арендиазония (110-150°C).

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при молярном соотношении реагентов первичный ароматический амин : нитрит натрия : тетрафторборат натрия или калия : п-толуолсульфокислота, равном 1:1-4:1-4:4-12.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя применяют п-толуолсульфокислоту, взятую в избытке.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии триэтилбензиламмоний бромида.

Изобретение "СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФТОРЗАМЕЩЕННЫХ АРОМАТИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ" (Денисов В.Я., Илясова Н.С.) отмечено юбилейной наградой (25 лет Российской Академии Естествознания)
Медаль Альфреда Нобеля

Оформление наградных документов и заказ каталога