2-(2'-ГИДРОКСИ-2'-ЗАМЕЩЕННЫЕ)ЭТИЛ-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОПИРРОЛО[1,2-a]ПИРАЗИНЫ ИЛИ ИХ ФУМАРАТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ И ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Название	2-(2'-ГИДРОКСИ-2'-ЗАМЕЩЕННЫЕ)ЭТИЛ-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОПИРРОЛО[1,2-a]ПИРАЗИНЫ ИЛИ ИХ ФУМАРАТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ И ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Разработчик (Авторы)	Филиппова О.В., Крыжановский С.А., Пересада В.П., Лихошерстов А.М., Вититнова М.Б., Каверина Н.В., Резников К.М., Никитская Н.С.
Вид объекта патентного права	Изобретение
Регистрационный номер	2194707
Дата регистрации	04.04.2000
Правообладатель	Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН
Область применения (класс МПК)	C07D 471/06 (2000.01) A61K 31/4985 (2000.01) A61P 9/06 (2000.01)

Описание изобретения

Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к новой группе 2-(2'-гидpoкcи-2'-зaмeщeнныe)этил-l,2,3,4-тeтpaгидpoпиppoлo [1,2-а]пиразинам и их фумаратам общей формулы I:

где R = метил, фенил, алкокси и арилокси,
обладающих антиаритмической и противоишемической активностью.

Заявляемые соединения в эксперименте обладают выраженной антиаритмической и противоишемической активностью и по интенсивности эффекта превосходят применяемые в клинике верапамил, амиодарон и лидокаин.

Указанные соединения I, их свойства и способ получения в литературе не описаны.

Наиболее близким прототипом по химическому строению являются 1,2-замещенные, 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразины [1]. Описанные ранее соединения отличаются от заявляемых по структуре и по фармакологическим свойствам.

Целью изобретения является синтез новых производных пирроло [1,2-а]пиразинов, обладающих антиаритмическим и противоишемическим действием, в основе которого лежит способность этих соединений влиять на трансмембранные ионные токи и повышать устойчивость мембран кардиомиоцитов к ишемическим воздействия.

2-(2'-гидpoкcи-2'-зaмeщeнныe)этил-l, 2,3,4-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразины получают взаимодействием 1,2,3,4-тетрагидропиррол [1,-2-а]пиразина (III) с соответствующим эпоксисоединением (IV), в среде органического растворителя по схеме, приведенной в конце описания.

Процесс получения целевых веществ осуществляют при кипячении 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразина III и соответствующего эпоксисоединения в среде органического растворителя (бензол, изопропанол) в течение 2-6 часов. Затем целевые вещества выделяют перегонкой в вакууме либо путем превращения в соли фумаровой кислоты. Фумараты II (1-7) получают при взаимодействии спиртовых растворов оснований I (1-7) и фумаровой кислоты. Соединения I (1-7) представляют собой вязкие высококипящие масла, не растворимые в воде и растворимые в органических растворителях. Соединения II (1-7) представляют собой кристаллические вещества цвета, растворимые в воде, водном спирте, не растворимые в эфире, бензоле.

Строение соединений I, II подтверждено результатами элементного анализа и спектральными данными. Так, в ПМР спектре вещества 1-2 имеются мультиплеты 6-Н (δ 6.51 м.д.), 7-Н (δ 6.3 м.д.), 8-Н (δ 5.84 м.д.) протонов пиррольного цикла. Протоны фенильного радикала образуют мультиплет при δ 7.20-7.40 м.д., а протоны пиразинового цикла соответственно два мультиплета при δ 3.60-4.0 м. д. для протонов при С-3,4 и два мультиплета при δ 2.6-3.05 м.д. для протонов при С-1. Мультиплет при С-1', а мультиплет δ 2.55-2.65 м.д. - протоны при С-1'.

Формула изобретения

2-(2'-Гидрокси-2'-замещенные)этил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[ 1, -2-а] пиразины общей формулы I

где R= -CH₃,

-CH₂OCH₃,
-CH₂OC(CH₃)₃,



или их фумараты, обладающие антиаритмической и противоишемической активностью.

Изобретение "2-(2'-ГИДРОКСИ-2'-ЗАМЕЩЕННЫЕ)ЭТИЛ-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОПИРРОЛО[1,2-a]ПИРАЗИНЫ ИЛИ ИХ ФУМАРАТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ И ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ" (Филиппова О.В., Крыжановский С.А., Пересада В.П., Лихошерстов А.М., Вититнова М.Б., Каверина Н.В., Резников К.М., Никитская Н.С.) отмечено юбилейной наградой (25 лет Российской Академии Естествознания)
Медаль Альфреда Нобеля

Оформление наградных документов и заказ каталога