Способ прогнозирования риска развития жизнеугрожающих осложнений у пациентов с инфарктом миокарда на фоне хронической обструктивной болезни легких

Название	Способ прогнозирования риска развития жизнеугрожающих осложнений у пациентов с инфарктом миокарда на фоне хронической обструктивной болезни легких
Разработчик (Авторы)	Полунина Ольга Сергеевна, Кузьмичев Богдан Юрьевич, Воронина Людмила Петровна, Севостьянова Ирина Викторовна, Полунина Екатерина Андреевна, Кузьмичев Кирилл Юрьевич, Прокофьева Татьяна Васильевна
Вид объекта патентного права	Изобретение
Регистрационный номер	2740896
Дата регистрации	21.01.2021
Правообладатель	Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Астраханский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации
Область применения (класс МПК)	G01N 33/53 (2006.01) G01N 33/68 (2006.01) A61B 5/00 (2006.01)

Описание изобретения

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии, кардиологии и пульмонологии. Раскрыт способ прогнозирования развития жизнеугрожающих осложнений у пациентов с инфарктом миокарда на фоне хронической обструктивной болезни легких на основе определения в плазме крови уровня гомоцистеина, в котором для прогнозирования кардиогенного шока и отека легких как жизнеугрожающих осложнений у пациентов с инфарктом миокарда на фоне хронической обструктивной болезни легких определяют уровень гомоцистеина в плазме крови методом иммуноферментного анализа в сочетании с определением фенотипа хронической обструктивной болезни легких и далее рассчитывают вероятность развития кардиогенного шока и отека легких. Изобретение обеспечивает получение прогнозов низкого или высокого риска развития кардиогенного шока и отека легких. 5 пр.

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии, кардиологии и пульмонологии, и может быть использовано для прогнозирования развития жизнеугрожающих осложнений (кардиогенный шок, отек легких) у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) на фоне хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

В настоящее время благодаря успехам в практической медицине, в частности терапии и кардиологии, представляется возможным прогнозирование развития жизнеугрожающих осложнений при сочетании ишемической болезни сердца (ИБС) с ХОБЛ.

Исследования, проведенные зарубежными и отечественными авторами, убедительно показали, что при коморбидном сочетании ИБС и ХОБЛ наблюдается более частое развитие жизнеугрожающих осложнений, а в частности кардиогенного шока и отека легких, чем при мононозологии, что способствует повышению риска летальности. (Павликова Е.П. Острая сердечная недостаточность при инфаркте миокарда: частота развития, клиническая и гемодинамическая характеристики, факторы, влияющие на течение и прогноз, современные подходы к лечению. // Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. - Москва, 244 с; Фролов А.Г. Особенности течения инфаркта миокарда у больных ХОБЛ и возможности коррекции постинфарктного ремоделирования. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - Нижний Новгород, 2012. - 28 с; Димова Е.А., Меньшикова И.Г. Особенности течения острого инфаркта миокарда у больных хронической обструктивной болезнью легких // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2017. - №66. - С. 18-21).

Таким образом, прогнозирование развития жизнеугрожающих осложнений при ИМ на фоне ХОБЛ представляется крайне актуальной и серьезной проблемой современной медицины.

В течение последних лет получены новые данные о роли различных патогенетических маркеров в развитии и прогрессировании ИМ при ХОБЛ. (Поликутина О.М. Маркеры неблагоприятного прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в сочетании с хронической обструктивной болезни легких // Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. - Барнаул, 2016. - 22 с).

Так, Поликутиной О.М. было выявлено, что предикторами неблагоприятного прогноза в течение 3 лет после ИМ с подъемом сегмента ST у пациентов с ХОБЛ являются: стеноз периферических артерий, уровень N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида в плазме крови, соотношение остаточного объема и общей емкости легких (RV/TLC).

Становится очевидным, что наиболее перспективным путем прогнозирования формирования структурных кардиоваскулярных осложнений является своевременное выявление функциональных нарушений у пациентов с ИМ на фоне ХОБЛ.

Среди изучаемых маркеров течения ИБС при ХОБЛ лидирующую позицию занимают такие маркеры как: фактор некроза опухоли-α (ФНО-a), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-4 (ИЛ-4), С-реактивный белок (СРБ), N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида. (Павленко В.И. Хроническая обструктивная болезнь легких сочетанная с ишемической болезнью сердца: клинико-функциональные особенности течения, механизмы взаимоотягощения, диагностика, прогнозирование и лечение. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. - Благовещенск, 2012. - 43 с; Ахминеева А.Х., Воронина Л.П., Севостьянова И.В., Полунина О.С.Уровень С-реактивного протеина у пациентов с респираторно-кардиальной коморбидностью // Астраханский медицинский журнал. - 2014. - Т.9, №1. - С. 45-49; Слепынина Ю.С.Показатели структурно-функциональных изменений легких и сердца в оценке прогноза больных инфарктом миокарда в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - Кемерово, 2015. - 22 с).

Основополагающим в диссертационном исследовании Слепыниной Ю.С.явилось изучение прогностической значимости ХОБЛ и особенностей структурно-функциональных показателей легких, ремоделирования миокарда и внутрисердечной гемодинамики у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST в сочетании с ХОБЛ. Было выявлено, что наличие у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST сопутствующей ХОБЛ увеличивает риск осложненного течения госпитального периода (рецидив ИМ, ранняя постинфарктная стенокардия, острое нарушение мозгового кровообращения) в 1,9 раза и летального исхода в 2,9 раза.

Общими недостатками этих способов прогнозирования неблагоприятных исходов ИМ с подъемом сегмента ST у пациентов с ИМ на фоне ХОБЛ являются:

- большое количество биохимических исследований;

- сложность технического исполнения;

- необходимость использования дорогостоящих реактивов;

- сложность интерпретации полученных результатов.

Так, например, уровень мозгового натрийуретического пептида повышается с возрастом, является маркером острой сердечной недостаточности (ОСН), но повышенные концентрации встречаются и при высоком АД, и при терминальной стадии почечной недостаточности, при ХОБЛ и др. нозологиях.

Известен способ, заключающийся в оценке уровня ГЦ как фактора риска развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ. (Avci G.A., Avci Е. Homocysteine: A risk factor for the development of cardiovascular events in chronic respiratory diseases // Biomedical Research. - 2016. - Special Issue. - P. S450-S453.

Было выявлено, что у пациентов с ХОБЛ уровень ГЦ был статистически значимо выше, по сравнению с группой контроля.

Данные авторы пришли к выводу, что определение уровней ГЦ у пациентов с бронхиальной астмой или ХОБЛ снижает риск смертности и заболеваемости и помогает прогнозировать факторы риска, которые могут привести к развитию сердечно-сосудистых заболеваний.

Недостатками указанного аналога являются то, что он не может быть использован для прогнозирования кардиогенного шока и отека легких как жизнеугрожающих осложнений у пациентов с инфарктом миокарда на фоне хронической обструктивной болезни легких вследствие:

- изучения уровня ГЦ только у пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой;

- отсутствия проведения алгоритма современным математическим анализом (ROC-анализом);

- способ не учитывает клинических характеристик пациента (фенотипов ХОБЛ).

Одним из известных аналогов является способ оценки уровня гомоцистеина у пациентов с ИМ на фоне ХОБЛ. (Кузьмичев Б.Ю., Полунина Е.А., Кузьмичев К.Ю. [и др.] / Исследование уровня гомоцистеина у пациентов с инфарктом миокарда на фоне хронической обструктивной болезни легких // Астраханский медицинский журнал. - 2017. - Т. 12, №4. - С. 44-50).

Согласно данному аналогу, у пациентов с ИМ на фоне ХОБЛ отмечалось наибольшее повышение концентрации гомоцистеина в плазме крови по сравнению с пациентами как с ИМ, так и с ХОБЛ.

Показано, что у пациентов с коморбидным сочетанием ИМ на фоне ХОБЛ повышенный уровень ГЦ встречался в 5 раз чаще, чем у соматически здоровых лиц, причем различия статистически значимы.

Этот факт отражает ассоциацию ГГЦ и коморбидного сочетания ИМ на фоне ХОБЛ.

Недостатками указанного прототипа являются то, что он не может быть использован для прогнозирования кардиогенного шока и отека легких у пациентов с инфарктом миокарда на фоне хронической обструктивной болезни легких вследствие:

- отсутствия проведения алгоритма современным математическим анализом (ROC-анализом);

- способ не учитывает клинических характеристик пациента (фенотипов ХОБЛ);

- прототип не предлагает четкого алгоритма для прогнозирования течения ИМ у пациентов с ИМ на фоне ХОБЛ.

Также известен аналог, заключающийся в изучении влияния ХОБЛ на уровень гомоцистеинемии и состояние коронарных сосудов у пациентов с ИМ, на основе сравнения уровней ГЦ и данных коронарографии (Прокофьева ТВ., Липницкая Е.А., Кузьмичев Б.Ю. [и др.] / Влияние хронической обструктивной болезни легких на уровень гомоцистеинемии и состояние коронарных сосудов у больных инфарктом миокарда // Туберкулез и болезни легких. - 2019. - Т. 97, №10.- С. 12-18).

Так, было выявлено более выраженное поражение коронарных артерий у пациентов с ИМ на фоне ХОБЛ с ГГЦ, что проявлялось преимущественно многососудистым поражением.

Авторы пришли к выводу, что определение уровня ГЦ в плазме крови может служить простым и надежным признаком в выделении групп пациентов с ХОБЛ, угрожаемых по развитию коронарной патологии и нуждающихся в наблюдении и кардиоваскулярной профилактике.

- способ не учитывает клинических характеристик пациента (фенотипов ХОБЛ);

- отсутствие проведения алгоритма современным математическим анализом (ROC-анализом);

- прототип не предлагает четкого алгоритма для прогнозирования течения ИМ у пациентов с ИМ на фоне ХОБЛ.

Наиболее близким аналогом - прототипом предлагаемого способа является оценка ХОБЛ как независимого прогностического фактора риска развития ИБС на основе изучения в плазме крови уровня С-реактивного протеина, фибриногена, гемоглобина, глюкозы, гомоцистеина и уровня холестерина у пациентов с ИМ на фоне ХОБЛ. (Izquierdo JL., Martinez A., Guzman Е. [et al.] / Lack of association of ischemic heart disease with COPD when taking into account classical cardiovascular risk factors // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2010. - Vol.8;(5). - P. 387-94).

Согласно прототипу, достоверных различий по уровню гомоцистеина выявлено не было, однако обе группы имели достоверные различия по значениям С-реактивного протеина, фибриногена и гемоглобина.

В однофакторном анализе были отмечены повышенные риски для случаев с отдельными классическими сердечно-сосудистыми факторами риска, с коэффициентом шансов (ОШ) 1,86 и 95% доверительным интервалом (ДИ) (1,04-3,33) для сахарного диабета, дислипидемии (ОШ 2,10, 95% ДИ: 1,29-3,42), артериальной гипертензии (ОШ 2,47, 95% ДИ: 1,51-4,05) и увеличения периметра брюшной полости (ОШ 1,71, 95% ДИ: 1,06-2,78). Процент прогнозируемого постбронходилатационного отношения (ПБД) ОФВ 1 составил 97,6% ± 23% в группе пациентов и 104% ± 19% в контрольной группе (Р = 0,01), но распространенность ХОБЛ составила 24,1% в группе и 21% в контроле. Таким образом, в соответствии с прототипом ХОБЛ не была связана с ИБС, а более высокая распространенность классических сердечно-сосудистых факторов риска у больных ХОБЛ может объяснить более высокую частоту развития ИБС у этих пациентов.

Основным недостатком прототипа является то, что он не может быть использован для прогнозирования кардиогенного шока и отека легких как жизнеугрожающих осложнений у пациентов с инфарктом миокарда на фоне хронической обструктивной болезни легких в связи с тем, что отсутствуют критериальные показатели и их значения, обеспечивающие прогнозы низкого и высокого риска развития кардиогенного шока и отека легких у пациентов с инфарктом миокарда на фоне хронической обструктивной болезни легких.

В процессе изучения современной медицинской литературы мы не встретили ни одного способа прогнозирования развития жизнеугрожающих осложнений у пациентов с ИМ на фоне ХОБЛ в зависимости от уровня гомоцистеина (ГЦ) и фенотипов ХОБЛ.

Главной задачей изобретения является обеспечение прогнозов низкого и высокого риска развития кардиогенного шока и отека легких у пациентов с инфарктом миокарда на фоне хронической обструктивной болезни легких.

Задача решена тем, что для прогнозирования кардиогенного шока и отека легких как жизнеугрожающих осложнений у пациентов с инфарктом миокарда на фоне хронической обструктивной болезни легких определяют уровень гомоцистеина в плазме крови методом иммуноферментного анализа в сочетании с определением фенотипа хронической обструктивной болезни легких и по формуле рассчитывают вероятность развития кардиогенного шока и отека легких:

где:

р - вероятность развития кардиогенного шока и отека легких,

е - математическая константа Эйлера, равная 2,71828,

z = 0,592 × ГЦ - 4,823 × фенотип - 7,921,

0,592 - коэффициент первой переменной,

ГЦ - уровень гомоцистеина, мкмоль/л,

4,823 - коэффициент второй переменной,

фенотип - фенотип хронической обструктивной болезни легких; принимается равным 1, если у пациента фенотип с эозинофилией и бронхиальной астмой; равным 2 - при эмфизематозном фенотипе; равным 3 - при смешанном фенотипе; равным 4 - при бронхитическом фенотипе,

7,921 - константа,

и при р<0,5 прогнозируют низкий риск развития кардиогенного шока и отека легких, а при р≥0,5 прогнозируют высокий риск развития кардиогенного шока и отека легких.

Известно, что повышенные концентрации ГЦ являются предиктором развития сердечно-сосудистых заболеваний, бронхолегочных патологий, инсульта, болезни Альцгеймера, играя значительную роль в развитии эндотелиальной дисфункции.

Необходимость выделения фенотипов ХОБЛ обусловлена широкой гетерогенностью заболевания и является перспективным в реализации персонифицированного подхода у пациентов с ХОБЛ, позволяя подбирать терапию, прогнозировать течение и темпы прогрессирования легочной патологии для каждого пациента.

Таким образом, все перечисленное выше обуславливает необходимость и целесообразность включения ГЦ и фенотипов ХОБЛ в расчеты по прогнозированию развития жизнеугрожающих осложнений у пациентов с ИМ на фоне ХОБЛ.

В основу настоящего изобретения положена задача - создать способ прогнозирования развития жизнеугрожающих осложнений у пациентов с ИМ на фоне ХОБЛ в зависимости от уровня ГЦ и фенотипов ХОБЛ.

Далее при помощи пошаговой логит-регрессии производился отбор факторов-предикторов для создания прогностического алгоритма с наибольшей точностью предсказания.

В качестве исхода в алгоритме рассматривались два варианта развития событий (развития осложнений в течение 12 дней): 1 - осложнения не развивались, 2 - развивались осложнения.

Оценка алгоритма производилась с использованием Omnibus Test (χ²=61,394, df=l; р<0,001), результаты которого указывают на статистическую значимость модели.

Диагностическая чувствительность разработанной прогностической модели составила 85%, специфичность - 82%, точность алгоритма - 84%. Прогностическая ценность положительного результата равнялась 85%. Прогностическая ценность отрицательного результата составила 83%.

При расчете прогностической критериальной валидности теста коэффициент валидности составил r=0,76.

Проверка значимости коэффициентов, проводилась при помощи статистики Вальда. Уровень статистической значимости коэффициентов модели меньше 0,05 указывает на статистическую значимость результатов прогнозирования при помощи данной математической модели.

Также оценка качества разработанной модели проводилась при помощи ROC-анализа, с расчетом площади под ROC-кривой (AUC).

Для разработанной модели, AUC составил 0,868 (95% ДИ 0,795; 0,941), что указывало на отличное качество разработанного алгоритма для прогнозирования развития жизнеугрожающих осложнений в течение последующих 12 дней у пациентов с ИМ на фоне ХОБЛ.

Для определения содержания уровня ГЦ в плазме крови использовался метод иммуноферментного анализа с помощью коммерческой тест системы «Axis Homocysteine» (каталожный номер UKFHY100, фирма «Axis - shield Diagnostigs Ltd», Великобритания) согласно прилагаемой к ней инструкции. Данный фрагмент работы выполнен на кафедре общей и биоорганической химии ФГБОУ ВО «Астраханский ГМУ» Минздрава России.

Минимально определяемая концентрация ГЦ составила 1,0 мкмоль/л.

Кровь для исследования забирали в утренние часы из локтевой вены в охлажденные силиконизированные пробирки объемом 5 мл, содержащие комплексен К3. Свежесобранные образцы немедленно помещались на лед. Плазма выделялась путем центрифугирования со скоростью 3000 оборотов в минуту в течение 5 минут и помещалась в силиконовые пробирки. Образцы замораживались и доставлялись в специальном холодильнике в Институте по изучению лепры (г. Астрахань), где хранились при t=-70°С до проведения анализа.

Для проведения исследований использован вертикальный фотометр - анализатор иммуноферментных реакций «УНИПЛАН АИФР-01» (ЗАО «Пикон», Россия) в комплекте с промывателем планшетов автоматическим «ПРО-ПЛАН ППА-01» (ЗАО «Пикон», Россия).

Предлагаемый способ был успешно апробирован в кардиологическом отделении №2 Регионального сосудистого центра ГБУЗ Астраханской области АМОКБ в 2016-2018 гг.

В рамках данного исследования было обследовано 88 пациентов с ИМ + ХОБЛ, которые в зависимости от клинической картины были разделены на 4 подгруппы: 21 пациент с ИМ + ХОБЛ с эозинофилией и бронхиальной астмой, 25 пациентов с ИМ + ХОБЛ с эмфизематозным фенотипом, 22 пациента с ИМ + ХОБЛ со смешанным фенотипом и 20 пациентов с ИМ + ХОБЛ с бронхитическим фенотипом.

Средний возраст обследованных пациентов составил 54,0 (44,0; 58,0) года.

Диагноз ХОБЛ и стадии заболевания устанавливались по клиническим рекомендациям, представленным программой «Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких» пересмотр 2019 г. на основании жалоб на хронический кашель с мокротой, одышку, наличия факторов риска в анамнезе и результатов исследования функции внешнего дыхания (постбронходилатационное отношение ОФВ₁/ФЖЕЛ < 70%).

Постановка диагноза и лечение ОИМ осуществлялось на основе клинических рекомендаций - «Универсальное определение инфаркта миокарда» 2019 г. ИМ развился на фоне уже верифицированного диагноза ХОБЛ.

У всех пациентов был отмечен ИМ 1 типа.

Все пациенты получали подобранную в соответствии с современными рекомендациями терапию.

Ниже приводятся результаты апробации.

Формула изобретения

Способ прогнозирования риска развития жизнеугрожающих осложнений у пациентов с инфарктом миокарда на фоне хронической обструктивной болезни легких на основе определения в плазме крови уровня гомоцистеина, отличающийся тем, что для прогнозирования кардиогенного шока и отека легких как жизнеугрожающих осложнений у пациентов с инфарктом миокарда на фоне хронической обструктивной болезни легких определяют уровень гомоцистеина в плазме крови методом иммуноферментного анализа в сочетании с определением фенотипа хронической обструктивной болезни легких и по формуле рассчитывают вероятность развития кардиогенного шока и отека легких: