СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ПО БИОМАРКЕРАМ ГИПОКСИИ: ЭНДОГЕННОМУ ЭРИТРОПОЭТИНУ И ФАКТОРУ, ИНДУЦИРУЕМОМУ ГИПОКСИЕЙ -1

Название	СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ПО БИОМАРКЕРАМ ГИПОКСИИ: ЭНДОГЕННОМУ ЭРИТРОПОЭТИНУ И ФАКТОРУ, ИНДУЦИРУЕМОМУ ГИПОКСИЕЙ -1
Разработчик (Авторы)	Ефремова Елена Владимировна, Шутов Александр Михайлович, Прокофьева Анастасия Альбертовна
Вид объекта патентного права	Изобретение
Регистрационный номер	2773683
Дата регистрации	07.06.2022
Правообладатель	федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ульяновский государственный университет"
Область применения (класс МПК)	G01N 33/68 (2006.01) G01N 33/74 (2006.01)

Описание изобретения

Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням и предназначено для прогнозирования исхода в течение года у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Известен способ прогнозирования тяжести течения и неблагоприятного исхода ХСН, заключающийся в определении в сыворотке крови терминального промозгового натрийуретического пептида (N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) [1].

Существенным недостатком известного способа является то, что NT-proBNP отражает уровень миокардиального стресса, но, при этом не учитывается тяжесть гипоксии [2, 3].

Целью изобретения является повышение точности прогнозирования исхода в течение года у больных с хронической сердечной недостаточностью путем определения биомаркеров гипоксии: фактора, индуцируемого гипоксией (Hypoxia-inducible factor (HIF-1)), и эндогенного эритропоэтина в сыворотке крови.

Описание изобретения.

Поставленная цель достигается посредством определения в сыворотке крови фактора, индуцируемого гипоксией (Hypoxia-inducible factor (HIF-1)), который регулирует экспрессию генов, ответственных за образование эндогенного эритропоэтина (эЭПО). Затем рассчитывается «индекс гипоксии» по формуле: эЭПО (мМЕ/мл)/HIF-1(нг/мл). Многофакторный регрессионный анализ, в который в качестве зависимой переменной включали выживаемость пациентов в течение года, а в качестве независимых переменных уровень гемоглобина, скорость клубочковой фильтрации, фракцию выброса левого желудочка, результаты теста шестиминутной ходьбы, NT-proBNP и индекс гипоксии, показал, что смертность больных в течение года прямо и независимо от других параметров, в том числе и от NT-proBNP, связана с индексом гипоксии (R=0,30, β=0,26, р=0,02).

При проведении логистического регрессионного анализа, установлено, что индекс гипоксии более 287 мМЕ/нг у пациентов с ХСН ассоциирован со значимым риском смерти в течение года (ОР 12,2; 95% ДИ 2,62-56,84; р=0,0014) (чувствительность - 47%, специфичность - 95% (AUC=0,96); р=0,018). Для расчета требуется забор крови, с последующим определением иммуноферментным методом HIF-1, эЭПО и расчет индекса гипоксии.

Отличительной особенностью способа является использование для прогнозирования исхода у больных с хронической сердечной недостаточностью биомаркеров гипоксии: HIF-1 и эндогенного эритропоэтина сыворотки крови. При относительно невысокой чувствительности способ имеет высокую специфичность, что позволяет прогнозировать отсутствие неблагоприятного исхода для жизни у больных с ХСН с индексом гипоксии ≤287 мМЕ/нг.

Результаты использования предлагаемого способа.

С использованием предлагаемого способа проведено прогнозирование исхода у 80 больных с ХСН (48 женщин и 32 мужчины, средний возраст 70,7±8,7 лет), находящихся на лечении в ГУЗ «Ульяновский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи имени заслуженного врача России Е.М. Чучкалова». Диагностика ХСН проводилась в соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению ХСН ОССН, РКО [4]. Методом иммуноферментного анализа (ИФА) в химико-аналитической лаборатории Ульяновского государственного университета в крови были исследованы HIF-1 («ELISA Kit for Hypoxia Inducible Factor 1 Alpha (HIF1a) (Human)», производитель «Cloud-Clone Corp.», каталожный номер SEA798Hu), эритропоэтин (ЭПО) («Эритропоэтин-ИФА-БЕСТ», производитель «Вектор-Бест», каталожный номер А-8776). Срок наблюдения составил 12 месяцев. В качестве первичной конечной точки оценивалась общая смертность.

За время наблюдения умерли 16 (20%) пациентов с ХСН. Индекс гипоксии был значительно выше в группе умерших пациентов с ХСН, чем у выживших (157, (ИКР 75,4; 464,2) и 74,1 (ИКР 32,5; 158,8) мМЕ/нг, соотв., р=0,0004). Индекс гипоксии более 287 мМЕ/нг у пациентов с ХСН ассоциирован со значимым риском смерти (ОР 12,2; 95% ДИ 2,62-56,84; р=0,0014). Для сравнения: предсказательная ценность общепринятого биохимического маркера - NT-proBNP сыворотки крови для прогнозирования риска смерти хуже (способ прототип): при проведении многофакторного регрессионного анализа в котором учитывался индекс гипоксии смертность больных не была независимо связана с уровнем NT-proBNP (R=0,21, β=0,25, р=0,06). Таким образом, определение индекса гипоксии позволяет с большей точностью, чем по общепринятому маркеру NT-proBNP, прогнозировать исход в течение года у больных с хронической сердечной недостаточностью. При индексе гипоксии ≤287 мМЕ/нг прогнозируется отсутствие неблагоприятного исхода в течение года у больного с ХСН. Согласно современным представлениям крайне важно определить не только отдаленный неблагоприятный прогноз больного ХСН, но и благоприятный прогноз в ближайшие 12 месяцев, для выбора тактики лечения с использованием дорогостоящих инвазивных подходов, например, имплантация ресинхронизирующего кардиостимулятора [5]. Предлагаемый Способ позволяет надежно прогнозировать благоприятный исход у больного с ХСН в течение ближайшего года наблюдения, что важно для определения лечебной тактики.

Примеры:

1. Больная Д., 83 года. Поступила в кардиологическое отделение с диагнозом: Артериальная гипертензия 3 стадии, 3 степени. Постоянная форма фибрилляции предсердий. ХСН 2Б стадии, 3 ф.к. Очень высокий сердечно-сосудистый риск. Бронхиальная астма, частично контролируемая.

Индекс гипоксии составил 871,6 мМЕ/нг, при этом уровень NT-proBNP - 308,9 пг/мл. Больная умерла через 6 месяцев наблюдения.

2. Больная З., 78 лет. Поступила в кардиологическое отделение с диагнозом: ИБС. Стабильная стенокардия, 3 ф.к. Артериальная гипертензия 3 стадии, 3 степени.. ХСН 2Б стадии, 3 ф.к. Очень высокий сердечно-сосудистый риск.

Индекс гипоксии составил 15,7 мМЕ/нг, при этом уровень NT-proBNP - 2227,6 пг/мл. Больная жива после 12 месяцев наблюдения.

3. Больная Н., 77 лет. Поступил в кардиологическое отделение с диагнозом: ИБС. Стабильная стенокардия 3 ф.к. Артериальная гипертензия 3 стадии, 3 степени. ХСН 2А стадии, 2 ф.к. Сахарный диабет 2 типа. Ожирение 3 ст. Очень высокий сердечно-сосудистый риск.

Индекс гипоксии составил 351,5 мМЕ/нг, при этом уровень NT-proBNP - 251,4 пг/мл. Больная умерла через 6 месяцев наблюдения.

4. Больная Д., 60 лет. Поступила в кардиологическое отделение с диагнозом: ИБС. Стабильная стенокардия 3 ф.к. Постинфарктный кардиосклероз. Артериальная гипертензия 3 стадии, 3 степени. ХСН 2Б стадии, 3 ф.к. Очень высокий сердечно-сосудистый риск.

Индекс гипоксии составил 66,5 мМЕ/нг, при этом уровень NT-proBNP - 2600,8 пг/мл. Больная жива после 12 месяцев наблюдения.

В данных клинических примерах показаны различные исходы у пациентов с ХСН в зависимости от индекса гипоксии при сопоставимой по клиническим проявлениям тяжести ХСН.

Преимуществом предлагаемого способа перед прототипом является большая точность прогнозирования исхода в течение года. Высокая специфичность (95%) способа позволяет считать прогноз для больных с ХСН в течение года благоприятным при индексе гипоксии ≤287 мМЕ/нг.

Заявляемый способ позволяет прогнозировать исход у больных с ХСН и уделить особое внимание пациентам высокого риска неблагоприятного исхода.

Литература:

1. Lam C.S.P., Li Yi-H., Bayes-Genis A. et al. The role of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in prognostic evaluation of heart failure. J Chin Med Asso. 2019; 82(6):447-451. DOI: 10.1097/JCMA.0000000000000102.

2. Hajjar V., Schreiber M.J. Does measuring natriuretic peptides have a role in patients with chronic kidney disease? Cleveland clinic journal of medicine. 2009; 76(8): 476-8. DOI: 10.3949/ccjm.76a.08065.

3. Ефремова E.B., Шутов A.M., Подусов A.C. и др. Биомаркеры миокардиальной и почечной дисфункции при хронической сердечной недостаточности. Нефрология и диализ. 2020. 22(2):181-188. DOI: 10.28996/2618-9801-2020-2-181-188].

4. Мареев В.Ю. и др. Клинические рекомендации. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН). 2016 (пересмотр каждые 3 года). Общество специалистов по сердечной недостаточности. Российское кардиологическое общество: 92 с.

5. Клинические рекомендации. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН). 2020, одобренные Научно-практическим Советом Минздрав РФ Российское кардиологическое общество: 183 с.

Формула изобретения

Способ прогнозирования исхода у больных с хронической сердечной недостаточностью, заключающийся в определении содержания в сыворотке крови фактора, индуцируемого гипоксией-1 (HIF-1), эндогенного эритропоэтина (эЭПО) и расчета индекса гипоксии по формуле: эЭПО (мМЕ/мл) / HIF-1 (нг/мл), при уровне которого, равном или менее 287 мМЕ/нг, прогнозируют благоприятный исход в течение года у больного с хронической сердечной недостаточностью.

Изобретение "СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ПО БИОМАРКЕРАМ ГИПОКСИИ: ЭНДОГЕННОМУ ЭРИТРОПОЭТИНУ И ФАКТОРУ, ИНДУЦИРУЕМОМУ ГИПОКСИЕЙ -1" (Ефремова Елена Владимировна, Шутов Александр Михайлович, Прокофьева Анастасия Альбертовна) отмечено юбилейной наградой (25 лет Российской Академии Естествознания)
Медаль Альфреда Нобеля

Оформление наградных документов и заказ каталога