Моноклональное антитело, которое специфически связывается с GITR

Название	Моноклональное антитело, которое специфически связывается с GITR
Разработчик (Авторы)	Улитин Андрей Борисович, Козлова Олеся Николаевна, Гордеев Александр Андреевич, Бурнышева Ксения Михайловна, Ишутинова Анастасия Николаевна, Созонова Александра Александровна, Агеев Сергей Андреевич, Доронин Александр Николаевич, Цымпилов Владимир Сергеевич, Митрошин Иван Владимирович, Соловьев Валерий Владимирович, Устюгов Яков Юрьевич, Иванов Роман Алексеевич, Морозов Дмитрий Валентинович
Вид объекта патентного права	Изобретение
Регистрационный номер	2734432
Дата регистрации	16.10.2020
Правообладатель	ЗАКРЫТОЕ АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО "БИОКАД"
Область применения (класс МПК)	C07K 16/24 (2006.01) C07K 16/28 (2006.01) C12N 5/10 (2006.01) C12N 15/13 (2006.01) C12N 15/63 (2006.01) A61K 39/395 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)

Описание изобретения

Краткое описание чертежей

Фиг. 1. Плазмида для наработки белка pEE-GITR-TEV-Fc lama.

Фиг. 2. Плазмида для наработки белка pEE-GITR -Fc.

Фиг. 3. Карта плазмиды pEE-humGITR-ligand-foldon-EPEA.

Фиг. 4. SDS-гель-электрофорез в 4-20% PAGE

1. Актемра 2,5 мг

2. маркер Fermentas unstained PW

3. -

4. GITR-TEV-Fc-lama +β-ME 10 мл

5. Ангиопоетин 2-H6F + β-ME 10 мл

6. -

7. GITR-TEV-Fc-lama -β -ME 10 мл

8. Ангиопоетин 2-H6F - β-ME 10 мл

Фиг. 5. SDS-гель-электрофорез

1. маркер Fermentas unstained PW

2. -

3. hGITR лиганд -EPEA среда до очистки 5 мл

4. hGITR лиганд -EPEA среда после очистки 5 мл

5. hGITR лиганд -EPEA

Фиг. 6. Схема синтеза комбинаторной наивной библиотеки человека.

Фиг. 7. Карта фагмиды pH5 для клонирования Fab фаговых дисплейных библиотек.

Фиг. 8. Карта экспрессионной плазмиды pLL для наработки секретируемых Fab.

Фиг. 9. Карта экспрессионного вектора pEE-BCD166-01-001-VH-HC кодирующего тяжелую цепь антител для транзиентной продукции антител в клетках млекопитающих

Фиг. 10. Карта экспрессионного вектора pEE-BCD166-01-001-VK-CK кодирующего легкую цепь антител для транзиентной продукции антител в клетках млекопитающих

Фиг. 11. SDS-гель-электрофорез в 12% PAGE + β-ME

1. Актемра 5 мл

2. маркер Fermentas unstained PW

3. -

4. анти-GITR антитело lot#1161 среда до очистки 5 мл

5. анти-GITR антитело lot#1161 среда после очистки 5 мл

6. анти-GITR антитело lot#1161 5 мл

7. анти-GITR антитело lot#1162 5 мл

8. анти-GITR антитело lot#1163 5 мл

9. анти-GITR антитело lot#1164 5 мл

10. анти-GITR антитело lot#1165 5 мл

11. анти-GITR антитело lot#1166 среда до очистки 5 мл

12. анти-GITR антитело lot#1166 среда после очистки 5 мл

13. анти-GITR антитело lot#1166 5 мл

14. анти-GITR антитело lot#1167 5 мл

Фиг. 12. SDS-гель-электрофорез в 12% PAGE + β-ME

1. маркер Fermentas unstained PW

2. анти-GITR антитело lot#1208 среда до очистки 10 мл

3. анти-GITR антитело lot#1208 среда после очистки 10 мл

4. анти-GITR антитело lot#1208 5 мл

5. анти-GITR антитело lot#1209 5 мл

6. анти-GITR антитело lot#1210 5 мл

7. анти-GITR антитело lot#1211 5 мл

8. анти-GITR антитело lot#1212 5 мл

9. анти-GITR антитело lot#1213 5 мл

10. анти-GITR антитело lot#1214 среда до очистки 10 мл

11. анти-GITR антитело lot#1214 среда после очистки 10 мл

12. анти-GITR антитело lot#1214 5 мл

Фиг. 13. График с результатами проверки специфической агонистической активности анти-GITR моноклональных антител лотов 1161 (BCD166-01-01), 1210 BCD166-01-011) и 1213 BCD166-01-014) в тесте на репортерной клеточной линии.

Фиг. 14. График с результатами проверки специфического связывания антитела BCD166-01-01 с GITR человека, GITR мыши и GITR обезьяны циномолгус.

Фиг. 15. График с результатами проверки специфического связывания антитела BCD166-01-011 с GITR человека, GITR мыши и GITR обезьяны циномолгус.

Фиг. 16. График с результатами проверки специфического связывания антитела BCD166-01-014 с GITR человека, GITR мыши и GITR обезьяны циномолгус.

Фиг. 17. График с результатами уровня активации в клеточном агонистическом тесте исследуемых BCD166-01-01, BCD166-02-01, BCD166-01-014.

Фиг. 18. График с результатами величины EC50 в клеточном ADCC тесте исследуемого BCD166-02-01, BCD166-01-01, BCD166-01-014, BCD166-02-014.

Фиг. 19. График с результатами уровня CDC исследуемого BCD166-01-01, BCD166-02-01, BCD166-01-014.

Фиг. 20. График с результатами влиянии исследуемых anti-GITR кандидатов на иммунореактивные клетки (NK) в сравнении с негативным контролем.

Фиг. 21. График с результатами влиянии исследуемых anti-GITR кандидатов на иммунореактивные клетки (B) в сравнении с негативным контролем.

Фиг. 22. График с результатами влиянии исследуемых anti-GITR кандидатов на иммунореактивные клетки (CD3) в сравнении с негативным контролем.

Фиг. 23. График с результатами влиянии исследуемых anti-GITR кандидатов на иммунореактивные клетки (CD8+ T клетки) в сравнении с негативным контролем.

Фиг. 24. График с результатами влиянии исследуемых anti-GITR кандидатов на иммунореактивные клетки (CD4+ T клетки) в сравнении с негативным контролем.

Фиг. 25. Анализ антитело-зависимой деплеции nTreg под действием изучаемых anti-GITR кандидатов для клеточного материала донора 1.

Фиг. 26. Анализ антитело-зависимой деплеции nTreg под действием изучаемых anti-GITR кандидатов для клеточного материала донора 2.

Фиг. 27. Анализ антитело-зависимой деплеции iTreg под действием изучаемых anti-GITR кандидатов для клеточного материала донора 1 и донора 2

Фиг. 28. Результаты анализа влияния анти-GITR антитела на уровень секреции провоспалительных цитокинов IL-2 и IFN- γ, обуславливающих антираковых эффект.

Фиг. 29. Таблица данных констант аффинности связывания BCD166-02-01 кандидата с гамма рецепторами.

Фиг. 30. График по стабильности BCD166-02-01 при 72-часовой инкубации при 50°С.

Фиг. 31. График по стабильности BCD166-01-014 при 72-часовой инкубации при 50°С.

Фиг. 32. Средние значения объемов опухолей в группах в течение эксперимента.

Фиг. 33. Показатель торможения роста опухоли на 33 сутки.

Описание изобретения

Определения и общие методы

Если иное не определено в настоящем документе, научные и технические термины, используемые в связи с настоящим изобретением, будут иметь значения, которые обычно понятны специалистам в данной области.

Кроме того, если по контексту не требуется иное, термины в единственном числе включают в себя термины во множественном числе, и термины во множественном числе включают в себя термины в единственном числе. Как правило, используемая классификация и методы культивирования клеток, молекулярной биологии, иммунологии, микробиологии, генетики, аналитической химии, химии органического синтеза, медицинской и фармацевтической химии, а также гибридизации и химии белка и нуклеиновых кислот, описанные в настоящем документе, хорошо известны специалистам и широко применяются в данной области. Ферментативные реакции и способы очистки осуществляют в соответствии с инструкциями производителя, как это обычно осуществляется в данной области, или как описано в настоящем документе.

Определения, связанные с антителом

TNFRSF18, GITR (англ. Glucocorticoid-induced TNFR-related protein/индуцируемый глюкокортикоидами рецептор фактора некроза опухолей/TNFRSF18/tumor necrosis factor receptor superfamily) - мембранный белок, рецептор из надсемейства рецепторов фактора некроза опухоли. GITR представляет собой трансмембранный белок типа I, который состоит из 216 аминокислот, молекулярная масса его составляет 26 кДа. N-концевой внеклеточный домен содержит 3 повтора TNFR-Cys и участок N-гликозилирования. 3 цистеин-богатых домена и цитоплазматический хвост GITR имеет значительную гомологию с 4-1BB, OX40 и CD27 (Nocentini, et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94:6216-6221).

Амплификация гена GITR и/или сверхэкспрессия его белка были обнаружены при многих раковых заболеваниях, в том числе при РШМ (раке шейки матки), раке головы и шеи, раке желудка, РМЖ (раке молочной железы), почечно-клеточном раке, КРР (колоректальном раке), РЯ (раке яичника), НМРЛ (немелкоклеточном раке легкого).

Термин «связывающая молекула» включает в себя антитела и иммуноглобулины.

Термин «антитело» или «иммуноглобулин» (Ig), как использовано в данном описании, включает целые антитела и любой антигенсвязывающий фрагмент (т.е. «антигенсвязывающую часть») или его отдельные цепи. Термин “антитело» относится к гликопротеину, содержащему по меньшей мере две тяжелые (H) цепи и две легкие (L) цепи, взаимосвязанные дисульфидными связями, или его антигенсвязывающей части. Каждая тяжелая цепь содержит вариабельную область тяжелой цепи (сокращенно называемую в данном описании как VH) и константную область тяжелой цепи. Известно пять типов тяжелых цепей антител млекопитающих, которые обозначают греческими буквами: α, δ, ε, γ и µ. Присутствующий тип тяжелой цепи определяет класс антитела; указанные цепи обнаружены в антителах типа IgA, IgD, IgE, IgG и IgM соответственно. Различные тяжелые цепи отличаются по размеру и составу; α и γ содержат примерно 450 аминокислот, а µ и ε состоят примерно из 550 аминокислот. Каждая тяжелая цепь содержит две области, т.е. константную область и вариабельную область. Константная область является идентичной во всех антителах одного и того же изотипа, но отличается в антителах различного изотипа. Тяжелые цепи γ, α и δ содержат константную область, которая состоит из трех константных доменов CH1, СН2 и CH3 (выстроены в ряд) и шарнирной области, которая придает гибкость (Woof J., Burton D., Nat Rev Immunol 4, 2004, cc.89-99); тяжелые цепи µ и ε содержат константную область, которая состоит из четырех константных доменов CH1, СН2, CH3 и CH4. У млекопитающих известно только два типа легких цепей, которые обозначают как лямбда (λ) и каппа (κ). Каждая легкая цепь состоит из вариабельной области легкой цепи (сокращенно называемой в данном описании как VL) и константной области легкой цепи. Примерная длина легкой цепи составляет 211-217 аминокислот. Предпочтительно легкая цепь представляет собой легкую каппа (κ)-цепь, а константный домен CL предпочтительно представляет собой С-каппа (κ).

«Антитела» согласно изобретению могут представлять собой антитела любого класса (например, IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, предпочтительно IgG) или подкласса (например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2, предпочтительно IgG1).

Области VH и VL могут быть дополнительно подразделены на области гипервариабельности, называемые определяющими комплементарность областями (CDR), разбросанные между областями, которые являются более консервативными, называемыми каркасными областями (FR). Каждая VH и VL состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных от амино-конца к карбокси-концу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Вариабельные области тяжелой и легкой цепей содержат домен связывания, который взаимодействует с антигеном. Константные области антител могут опосредовать связывание иммуноглобулина с тканями хозяина или факторами, включая различные клетки иммунной системы (например, эффекторными клетками), и первый компонент (Clq) классической системы комплемента.....

Формула изобретения

1. Выделенное моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфично связывается с GITR, включающее:

а) вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит CDR 1, 2 и 3 с аминокислотными последовательностями, представленными последовательностями SEQ ID NO: 1, 2 и 3 соответственно, или с аминокислотными последовательностями, представленными последовательностями SEQ ID NO: 12, 13 и 14 соответственно, и

(b) вариабельный домен легкой цепи, который содержит CDR 1, 2 и 3 с аминокислотными последовательностями, представленными последовательностями SEQ ID NO: 7, 8 и 9 соответственно, или с аминокислотными последовательностями, представленными последовательностями SEQ ID NO: 17, 18 и 19 соответственно,

при этом, если вариабельный домен тяжелой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 с аминокислотными последовательностями, представленными последовательностями SEQ ID NO: 1, 2 и 3 соответственно, то вариабельный домен легкой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 с аминокислотными последовательностями, представленными последовательностями SEQ ID NO: 7, 8 и 9 соответственно,

если вариабельный домен тяжелой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 с аминокислотными последовательностями, представленными последовательностями SEQ ID NO: 12, 13 и 14 соответственно, то вариабельный домен легкой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 с аминокислотными последовательностями, представленными последовательностями SEQ ID NO: 17, 18 и 19 соответственно.

2. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где вариабельный домен тяжелой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 с аминокислотными последовательностями, представленными последовательностями SEQ ID NO: 1, 2 и 3 соответственно.

3. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где вариабельный домен тяжелой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 с аминокислотными последовательностями, представленными последовательностями SEQ ID NO: 12, 13 и 14 соответственно.

4. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где вариабельный домен легкой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 с аминокислотными последовательностями, представленными последовательностями SEQ ID NO: 7, 8 и 9 соответственно.

5. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где вариабельный домен легкой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 с аминокислотными последовательностями, представленными последовательностями SEQ ID NO: 17, 18 и 19 соответственно.

6. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где

вариабельный домен тяжелой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 с аминокислотными последовательностями, представленными последовательностями SEQ ID NO: 1, 2 и 3 соответственно;

вариабельный домен легкой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 с аминокислотными последовательностями, представленными последовательностями SEQ ID NO: 7, 8 и 9 соответственно.

7. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где

вариабельный домен тяжелой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 с аминокислотными последовательностями, представленными последовательностями SEQ ID NO: 12, 13 и 14 соответственно;

вариабельный домен легкой цепи содержит CDR 1, 2 и 3 с аминокислотными последовательностями, представленными последовательностями SEQ ID NO: 17, 18 и 19 соответственно.

8. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4.

9. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 5, где вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.

10. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 15.

11. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 5, где вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15.

12. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 10.

13. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 12, где вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.

14. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 20.

15. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 12, где вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20.

16. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где

вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4;

вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 10.

17. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 16, где

вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4;

вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.

18. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где

вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 15;

вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 20.

19. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 18, где

вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15;

вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20.

20. Моноклональное антитело по п. 1, где антитело, которое специфично связывается с GITR, представляет собой полноразмерное антитело IgG.

21. Моноклональное антитело по п. 20, где полноразмерное антитело IgG относится к изотипу IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 человека.

22. Моноклональное антитело по п. 21, где полноразмерное антитело IgG относится к изотипу IgG1 человека.

23. Моноклональное антитело по п. 1, где антитело, которое специфично связывается с GITR, включает мутацию E345R в Fc фрагменте для увеличения агонистических свойств, антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC), но не комплементзависимой цитотоксичности (CDC).

24. Моноклональное антитело по п. 1, включающее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную последовательности SEQ ID NO: 5.

25. Моноклональное антитело по п. 1, включающее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5.

26. Моноклональное антитело по п. 1, включающее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную последовательности SEQ ID NO: 6.

27. Моноклональное антитело по п. 1, включающее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6.

28. Моноклональное антитело по п. 1, включающее легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную последовательности SEQ ID NO: 11.

29. Моноклональное антитело по п. 1, включающее легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11.

30. Моноклональное антитело по п. 1, включающее:

тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную последовательности SEQ ID NO: 5;

легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную последовательности SEQ ID NO: 11.

31. Моноклональное антитело по п. 1, включающее:

тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5;

легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11.

32. Моноклональное антитело по п. 1, включающее:

тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную последовательности SEQ ID NO: 6;

легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную последовательности SEQ ID NO: 11.

33. Моноклональное антитело по п. 1, включающее:

тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6;

легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11.

34. Моноклональное антитело по п. 1, включающее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную последовательности SEQ ID NO: 16.

35. Моноклональное антитело по п. 1, включающее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16.

36. Моноклональное антитело по п. 1, включающее легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную последовательности SEQ ID NO: 21.

37. Моноклональное антитело по п. 1, включающее легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21.

38. Моноклональное антитело по п. 1, включающее:

тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную последовательности SEQ ID NO: 16;

легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную последовательности SEQ ID NO: 21.

39. Моноклональное антитело по п. 1, включающее:

тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16;

легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21.

40. Выделенная нуклеиновая кислота, которая кодирует антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-39.

41. Нуклеиновая кислота по п. 40, где нуклеиновая кислота представляет собой ДНК.

42. Экспрессионный вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по любому из пп. 40, 41.

43. Способ получения клетки-хозяина для получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-39, включающий трансформирование клетки вектором по п. 42.

44. Клетка-хозяин для получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-39, содержащая нуклеиновую кислоту по любому из пп. 40, 41.

45. Способ получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-39, заключающийся в культивировании клетки-хозяина по п. 44 в культуральной среде в условиях, достаточных для получения указанного антитела, при необходимости, с последующим выделением и очисткой полученного антитела.

46. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или нарушения, опосредуемого GITR, содержащая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-39 в терапевтически эффективном количестве в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

47. Фармацевтическая композиция по п. 46, предназначенная для лечения заболевания или нарушения, опосредуемого GITR, выбранного из группы: РШМ (рак шейки матки), рак головы и шеи, рак желудка, РМЖ (рак молочной железы), почечно-клеточный рак, КРР (колоректальный рак), РЯ (рак яичника), НМРЛ (немелкоклеточный рак легкого).

48. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или нарушения, опосредуемого GITR, содержащая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-39 в терапевтически эффективном количестве и по меньшей мере одно терапевтически активное противоопухолевое соединение в терапевтически эффективном количестве.

49. Фармацевтическая композиция по п. 48, предназначенная для лечения заболевания или нарушения, опосредуемого GITR, выбранного из группы РШМ (рак шейки матки), рак головы и шеи, рак желудка, РМЖ (рак молочной железы), почечно-клеточный рак, КРР (колоректальный рак), РЯ (рак яичника), НМРЛ (немелкоклеточный рак легкого).

50. Фармацевтическая композиция по п. 48, где терапевтически активное противоопухолевое соединение выбирают из химиотерапевтического средства, антитела или противогормонального средства.

51. Фармацевтическая композиция по п. 50, где терапевтически активное противоопухолевое соединение представляет собой антитело, которое выбирают из группы: антитела к PD1, антитела к PD-L1, антитела к CTLA4, антитела к анти 4-tlBB. антитела к ОХ40 или их комбинации.

52. Фармацевтическая композиция по п. 50, где терапевтически активное противоопухолевое соединение представляет собой малую молекулу.

53. Фармацевтическая композиция по п. 48, где терапевтически активное противоопухолевое соединение выбирают из группы активаторов врожденного или приобретенного иммунитета.

54. Фармацевтическая композиция по пп. 50-53, где антитело по пп. 1-39 и по меньшей мере одно терапевтически активное противоопухолевое соединение вводятся последовательно.

55. Фармацевтическая композиция по пп. 50-53, где антитело по пп. 1-39 и по меньшей мере одно терапевтически активное противоопухолевое соединение вводятся одновременно.

56. Способ ингибирования биологической активности GITR у субъекта, нуждающегося в таком ингибировании, включающий введение субъекту эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-39.

57. Способ лечения заболевания или нарушения, опосредованного GITR, включающий введение субъекту антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-39 или фармацевтической композиции по п. 46 или 48, нуждающемуся в таком лечении, в терапевтически эффективном количестве.

58. Способ лечения заболевания или нарушения по п. 57, где заболевание или нарушение выбрано из группы: РШМ (рак шейки матки), рак головы и шеи, рак желудка, РМЖ (рак молочной железы), почечно-клеточный рак, КРР (колоректальный рак), РЯ (рак яичника), НМРЛ (немелкоклеточный рак легкого).

59. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-39 или фармацевтической композиции по п. 46 или 48 для лечения у субъекта, нуждающегося в таком лечении, заболевания или нарушения, опосредуемого GITR.

60. Применение по п. 59, где заболевание или нарушение выбрано из группы: РШМ (рак шейки матки), рак головы и шеи, рак желудка, РМЖ (рак молочной железы), почечно-клеточный рак, КРР (колоректальный рак), РЯ (рак яичника), НМРЛ (немелкоклеточный рак легкого).

Изобретение "Моноклональное антитело, которое специфически связывается с GITR" (Улитин Андрей Борисович, Козлова Олеся Николаевна, Гордеев Александр Андреевич, Бурнышева Ксения Михайловна, Ишутинова Анастасия Николаевна, Созонова Александра Александровна, Агеев Сергей Андреевич, Доронин Александр Николаевич, Цымпилов Владимир Сергеевич, Митрошин Иван Владимирович, Соловьев Валерий Владимирович, Устюгов Яков Юрьевич, Иванов Роман Алексеевич, Морозов Дмитрий Валентинович) отмечено юбилейной наградой (25 лет Российской Академии Естествознания)
Медаль Альфреда Нобеля

Оформление наградных документов и заказ каталога