МОНОКЛОНАЛЬНОЕ АНТИТЕЛО К PD-L1

Название	МОНОКЛОНАЛЬНОЕ АНТИТЕЛО К PD-L1
Разработчик (Авторы)	Улитин Андрей Борисович, Екимова Виктория Михайловна, Софронова Екатерина Владимировна, Черных Юлия Сергеевна, Агеев Сергей Андреевич, Владимирова Анна Константиновна, Александров Алексей Александрович, Гребнев Павел Алексеевич, Соловьев Валерий Владимирович, Устюгов Яков Юрьевич, Яковлев Павел Андреевич, Неманкин Тимофей Александрович, Морозов Дмитрий Валентинович
Вид объекта патентного права	Изобретение
Регистрационный номер	2665790
Дата регистрации	04.09.2018
Правообладатель	Акционерное общество "БИОКАД"
Область применения (класс МПК)	C07K 16/28 (2006.01) C12N 15/13 (2006.01) C12N 15/63 (2006.01) C12N 5/10 (2006.01) A61K 39/395 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)

Описание изобретения

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к связывающим молекулам, в частности антителам, направленным для связывания с PD-L1. Такие антитела могут быть использованы для лечения заболевания или нарушения, опосредуемого PD-L1.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к моноклональному антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, которое специфично связывается с PD-L1, включающее вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность по меньшей мере на 90% гомологичную последовательности SEQ ID NO: 3 и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность по меньшей мере на 90% гомологичную последовательности SEQ ID NO: 7.

В некоторых вариантах моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.

В некоторых вариантах моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7.

В некоторых вариантах моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотные последовательности по меньшей мере на 90% гомологичные последовательностям SEQ ID NO: 1-3.

В некоторых вариантах моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотные последовательности, представленные последовательностями SEQ ID NO: 1-3.

В некоторых вариантах моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотные последовательности по меньшей мере на 90% гомологичные последовательностям SEQ ID NO: 5-7.

В некоторых вариантах моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотные последовательности, представленные последовательностями SEQ ID NO: 5-7.

В некоторых вариантах моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотные последовательности по меньшей мере на 90% гомологичные последовательностям SEQ ID NO: 1-3, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотные последовательности по меньшей мере на 90% гомологичные последовательностям SEQ ID NO: 5-7.

В некоторых вариантах моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 1-3, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 5-7.

В некоторых вариантах моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность по меньшей мере на 90% гомологичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4.

В некоторых вариантах моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.

В некоторых вариантах моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность по меньшей мере на 90% гомологичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8.

В некоторых вариантах моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.

В некоторых вариантах моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность по меньшей мере на 90% гомологичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность по меньшей мере на 90% гомологичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8.

В некоторых вариантах моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.

В некоторых вариантах моноклональное антитело содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере на 90% гомологичную последовательности SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность по меньшей мере на 90% гомологичную последовательности SEQ ID NO: 10.

В некоторых вариантах моноклональное антитело включает тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.

В некоторых вариантах моноклональное антитело, специфичное к PD-L1, представляет собой полноразмерное антитело IgG.

В некоторых вариантах полноразмерное антитело IgG относится к изотипу IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 человека.

В некоторых вариантах моноклональное антитело относится к изотипу IgG1 человека.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к нуклеиновой кислоты, которая кодирует любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.

В некоторых вариантах нуклеиновая кислота представляет собой ДНК.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к экспрессионному вектору содержащему любую вышеуказанную нуклеиновую кислоту.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу получения клетки-хозяина для получения любого вышеуказанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который включает трансформирование клетки вышеуказанным вектором.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к клетке-хозяину для получения любого вышеуказанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которая содержит любую вышеуказанную нуклеиновую кислоту.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу получения любого вышеуказанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, который заключается в культивировании вышеуказанной клетки-хозяина в культуральной среде в условиях, достаточных для получения указанного антитела, при необходимости, с последующим выделением и очисткой полученного антитела.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболевания или нарушения, опосредуемого PD-L1, которая содержит любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

В некоторых вариантах фармацевтическая композиция предназначена для профилактики или лечения заболевания или нарушения, опосредуемого PD-L1, выбранного из группы: ПРГШ, рак шейки матки, рак без выявленного первоисточника, глиобластома, рак пищевода, рак мочевого пузыря, ТНРМЖ, КРР, гепатоцеллюлярная карцинома, меланома, НМРЛ , рак почки, рак яичника, лимфома Ходжкина, MSI КРР .

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации для профилактики или лечения заболевания или нарушения, опосредуемого PD-L1, которая содержит любое вышеуказанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент и по меньшей мере одно терапевтически активное противоопухолевое соединение.

В некоторых вариантах фармацевтическая комбинация предназначена для профилактики или лечения заболевания или нарушения, опосредуемого PD-L1, выбранного из группы: ПРГШ, рак шейки матки, рак без выявленного первоисточника, глиобластома, рак пищевода, рак мочевого пузыря, ТНРМЖ, КРР, гепатоцеллюлярная карцинома, меланома, НМРЛ, рак почки, рак яичника, лимфома Ходжкина, MSI КРР.

В некоторых вариантах фармацевтическая комбинация содержит терапевтически активное противоопухолевое соединение, которое выбирают из химиотерапевтического средства, антитела или противогормонального средства.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу ингибирования биологической активности PD-L1 у субъекта, нуждающемуся в таком ингибировании, который включает введение субъекту эффективного количества любого вышеуказанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к применению любого вышеуказанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента или вышеуказанной фармацевтической композиции для лечения у субъекта, нуждающегося в таком лечении, заболевания или нарушения, опосредуемого PD-L1.

В некоторых вариантах изобретение относится к применению любого вышеуказанного антитела или его антигенсвязывающего фрагмента или вышеуказанной фармацевтической композиции для лечения заболевания или нарушения, выбранного из группы: ПРГШ, рак шейки матки, рак без выявленного первоисточника, глиобластома, рак пищевода, рак мочевого пузыря, ТНРМЖ, КРР, гепатоцеллюлярная карцинома, меланома, НМРЛ, рак почки, рак яичника, лимфома Ходжкина, MSI КРР.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1. Схема синтеза комбинаторной наивной библиотеки человека.

Фиг. 2. Карта фагмиды для клонирования Fab фаговых дисплейных библиотек.

Фиг. 3. Карта экспрессионной плазмиды для наработки Fab.

Фиг. 4. Электрофореграмма BCD-135 в восстанавливающих условиях (4А, 12% SDS-PAGE), в невосстанавливающих условиях (4B, 8% SDS-PAGE).

Фиг. 5. Иммуноферментный анализ взаимодействия BCD-135 с PD-L1 и другими антигенами.

Фиг. 6. Реактивация NFAT-сигналинга анти-PD-L1 антителами в репортерной клеточной линии Jurkat-NFAT-PD-1.

Фиг. 7. Анализ взаимодействий BCD-135 с FcRn и Fcγ-рецепторами на приборе Octet RED 96.

Фиг. 8. Иммуноферментный анализ взаимодействий BCD-135 с PD-L1 разных видов организмов.

Фиг. 9. Анализ взаимодействий BCD-135 с PD-L1 человека и обезьяны циномолгуса на приборе Octet RED 96.

Фиг. 10. Анализ конформационной стабильности BCD-135.

Фиг. 11. Анализ коллоидной стабильности BCD-135.

Фиг. 12. Анализ термической стабильности BCD-135 в фосфатном (A), ацетатном (Б) и гистидиновом (В) буферах. По оси Х - время, по оси Y - поглощение.

Фиг. 13. Анализ стабильности BCD-135 в сыворотке крови человека. А- калибровочная кривая отражающую зависимость оптической плотности от концентрации добавленного в лунку BCD-135. Б - Результирующая таблица показывающая зависимость концентрации BCD-135 при инкубации в сыворотке человека от времени инкубации.

Фиг. 14. 3D пространственная модель комплекса BCD-135 и N-terminus Ig домена PD-L1 антигена. A - общий вид 3D модели Б - Детализированная модель в районе прямых контактов антиген антитело (см. таб в примере 18).

Описание изобретения

Определения и общие методы

Если иное не определено в настоящем документе, научные и технические термины, используемые в связи с настоящим изобретением, будут иметь значения, которые обычно понятны специалистам в данной области. Примерные способы и материалы описаны ниже, хотя на практике или при тестировании настоящего изобретения могут также использоваться способы и материалы, подобные или эквивалентные тем, что описаны в настоящем документе. Все публикации и другие ссылочные материалы, упомянутые в настоящем документе, включены во всей их полноте путем отсылки. В случае противоречий настоящее описание, включая определения, будет превалировать. Хотя в настоящем документе цитируется ряд документов, такое цитирование не является признанием того, что любой из этих документов образует часть общеизвестных знаний в данной области.

Кроме того, если по контексту не требуется иное, термины в единственном числе включают в себя термины во множественном числе, и термины во множественном числе включают в себя термины в единственном числе. Как правило, используемая классификация и методы клеточной и тканевой культуры, молекулярной биологии, иммунологии, микробиологии, генетики, аналитической химии, химии органического синтеза, медицинской и фармацевтической химии, а также гибридизации и химии белка и нуклеиновых кислот, описанные в настоящем документе, хорошо известны специалистам и широко применяются в данной области. Ферментные реакции и способы очистки осуществляют в соответствии с инструкциями производителя, как это обычно осуществляется в данной области, или как описано в настоящем документе.

В этом описании и вариантах осуществления изобретения слова «иметь» и «содержать» или их вариации, такие как «имеет», «имеющий», «содержит» или «содержащий», следует понимать как включение указанного целого или группы целых, но не исключение любого другого целого или группы целых.

Определения, связанные с антителом

PD-L1 (лиганд 1 рецептора программируемой гибели клеток), также известный как кластер дифференцировки 274 (CD274) или гомолог 1 B7 (B7-H1), является трансмембранным белком 1 типа, массой 40кДа. Состоит из 3 доменов: внеклеточного, представленного Ig V и C-подобными доменами (220), трансмембранного (21) и внутриклеточного (31). Он играет важную роль в супрессии иммунной системы в период беременности, при пересадке чужеродной ткани, некоторых заболеваниях, например, при гепатите. В нормальных условиях, в ответ на собственные антигены, в лимфатических узлах и селезенке аккумулируется некоторое количество антиген-специфичных CD8+ Т-эффекторных клеток, с целью предотвращения аутоиммунного процесса, формируются PD-1/PD-L1 или B7-1/PD-L1 комплексы, это приводит к передаче ингибиторного сигнала, снижающего пролиферацию данных CD8+ T - клеток в лимфоузлах. Таким образом PD-1/PD-L-взаимодействие является одним из ключевых в развитии иммунной толерантности.

"Дисфункция" в контексте иммунной дисфункции означает состояние снижения иммунной реакции на антигенную стимуляцию. Термин включает общие элементы истощения и/или анергии, при которых может происходить распознавание антигена, однако вызываемая иммунная реакция неэффективна для контроля над инфекцией или ростом опухоли.

"Усиление функции Т-клеток" означает индукцию, вызывание или стимулирование устойчивой или усиленной биологической функции Т-клетки или восстановление или реактивацию истощенных или неактивных Т-клеток. Примерами усиления функции Т-клеток являются: повышенная секреция γ-интерферона из CD8+ Т- клеток, повышенная пролиферация, повышенная реакция на антиген (например, элиминация вируса или патогена) относительно показателей до вмешательства. В одном варианте воплощения уровень усиления составляет как минимум 50%, в альтернативном варианте - 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 120%, 150%, 200%. Способ измерения этого усиления известен специалистам в данной области.

"Связанное с дисфункцией Т-клеток нарушение" представляет собой нарушение или состояние Т-клеток, характеризующееся сниженной реакцией на антигенную стимуляцию. В конкретном варианте воплощения связанным с Т-клетками дисфункциональным нарушением является нарушение, конкретно связанное с неприемлемо повышенным сигналом через PD-1. В другом варианте воплощения связанным с дисфункцией Т-клеток нарушением является нарушение, при котором Т- клетки являются энергическими или обладают сниженной способностью к секретированию цитокинов, пролиферации или цитолитической активности. В конкретном аспекте снижение реакции приводит к неэффективности контроля над патогеном или опухолью, экспрессирующей иммуноген. Примерами связанных с дисфункцией Т-клеток нарушений, характеризующихся дисфункцией Т-клеток, могут быть неразрешенная острая инфекция, хроническая инфекция и иммунитет опухоли.

"Иммунитет опухоли" означает процесс, при котором опухоли уклоняются от иммунного распознавания и элиминации. Таким образом, как терапевтическое понятие, иммунитет опухоли поддается "лечению", когда такое уклонение ослабляется, и опухоли распознаются и атакуются иммунной системой. Примерами распознавания опухолей являются связывание опухоли, уменьшение размеров опухоли и элиминация опухоли.....

Формула изобретения

1. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфично связывается с PD-L1, включающее:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий:

(i) CDR1 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы: DYAMS, NYAMS, SYAIS, TYAMS;

(ii) CDR2 с аминокислотной последовательностью DISWSGSNTNYADSVKG;

(iii) CDR3 с аминокислотной последовательностью, выбранной из группы: APLLLAMTFGVGS, APLLLATTFGVGS, APLPLATTFGVGS, APLMLAATFGVGS, APLVLAITFGVGS, APLPSAITFGVGS;

и

(b) вариабельный домен легкой цепи, содержащий:

(i) CDR1 с аминокислотной последовательностью GLSSGTVTAINYPG;

(ii) CDR2 с аминокислотной последовательностью NTNTRHS;

(iii) CDR3 с аминокислотной последовательностью , выбранной из группы: ALYMGNGGHM, ALYVGTGSHM, ALYTGTGSHM, ALYYGTGSHM, ALYEGTGSHM.

2. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где вариабельный домен тяжелой цепи содержит CDR1-3 с аминокислотными последовательностями, представленными последовательностями SEQ ID NO: 1-3 соответственно.

3. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где вариабельный домен легкой цепи содержит CDR1-3 с аминокислотными последовательностями, представленными последовательностями SEQ ID NO: 5-7 соответственно.

4. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где

- вариабельный домен тяжелой цепи содержит CDR1-3 с аминокислотными последовательностями, представленными последовательностями SEQ ID NO: 1-3 соответственно;

- вариабельный домен легкой цепи содержит CDR1-3 с аминокислотными последовательностями, представленными последовательностями SEQ ID NO: 5-7 соответственно.

5. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4.

6. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 5, где вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4.

7. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8.

8. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 7, где вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.

9. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где

- вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 4;

- вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8.

10. Моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 9, где

- вариабельный домен тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4;

- вариабельный домен легкой цепи содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.

11. Моноклональное антитело по п. 1, включающее:

- тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную последовательности SEQ ID NO: 9;

- легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную последовательности SEQ ID NO: 10.

12. Моноклональное антитело по п. 11, включающее:

- тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9;

- легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10.

13. Моноклональное антитело по п. 1, где антитело, специфичное к PD-L1, представляет собой полноразмерное антитело IgG.

14. Моноклональное антитело по п. 13, где полноразмерное антитело IgG относится к изотипу IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 человека.

15. Моноклональное антитело по п. 14, где полноразмерное антитело IgG относится к изотипу IgG1 человека.

16. Нуклеиновая кислота, которая кодирует антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-15.

17. Нуклеиновая кислота по п. 16, где нуклеиновая кислота представляет собой ДНК.

18. Экспрессионный вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по любому из пп. 16, 17.

19. Способ получения клетки-хозяина для получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-15, включающий трансформирование клетки вектором по п. 18.

20. Клетка-хозяин для получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-15, содержащая нуклеиновую кислоту по любому из пп. 16, 17.

21. Способ получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-15, заключающийся в культивировании клетки-хозяина по п. 20 в культуральной среде в условиях, достаточных для получения указанного антитела, при необходимости, с последующим выделением и очисткой полученного антитела.

22. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или нарушения, опосредуемого PD-L1, содержащая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-15 в терапевтически эффективном количестве, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

23. Фармацевтическая композиция по п. 22, предназначенная для профилактики или лечения заболевания или нарушения, опосредуемого PD-L1, выбранного из группы: ПРГШ (плоскоклеточный рак головы и шеи), рак шейки матки, рак без выявленного первоисточника, глиобластома, рак пищевода, рак мочевого пузыря, ТНРМЖ (трижды негативный рак молочной железы), KPP (колоректальный рак), гепатоцеллюлярная карцинома, меланома, НМРЛ (Немелкоклеточный рак легкого), рак почки, рак яичника, лимфома Ходжкина, MSI KPP (Колоректальный рак с высокой микросателлитной нестабильностью).

24. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или нарушения, опосредуемого PD-L1, содержащая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-15 в терапевтически эффективном количестве и по меньшей мере одно терапевтически активное противоопухолевое соединение в терапевтически эффективном количестве.

25. Фармацевтическая композиция по п. 24, предназначенная для профилактики или лечения заболевания или нарушения, опосредуемого PD-L1, выбранного из группы: ПРГШ (плоскоклеточный рак головы и шеи), рак шейки матки, рак без выявленного первоисточника, глиобластома, рак пищевода, рак мочевого пузыря, ТНРМЖ (трижды негативный рак молочной железы), KPP (колоректальный рак), гепатоцеллюлярная карцинома, меланома, НМРЛ (Немелкоклеточный рак легкого), рак почки, рак яичника, лимфома Ходжкина, MSI KPP (Колоректальный рак с высокой микросателлитной нестабильностью).

26. Фармацевтическая композиция по пп. 24, 25, где терапевтически активное противоопухолевое соединение выбирают из химиотерапевтического средства, антитела или противогормонального средства.

27. Способ ингибирования биологической активности PD-L1 у субъекта, нуждающегося в таком ингибировании, включающий введение субъекту эффективного количества антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-15.

28. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-15 или фармацевтической композиции по п. 22 для лечения у субъекта, нуждающегося в таком лечении, заболевания или нарушения, опосредуемого PD-L1.

29. Применение по п. 28, где заболевание или нарушение выбрано из группы: ПРГШ (плоскоклеточный рак головы и шеи), рак шейки матки, рак без выявленного первоисточника, глиобластома, рак пищевода, рак мочевого пузыря, ТНРМЖ (трижды негативный рак молочной железы), KPP (колоректальный рак), гепатоцеллюлярная карцинома, меланома, НМРЛ (Немелкоклеточный рак легкого), рак почки, рак яичника, лимфома Ходжкина, MSI KPP (Колоректальный рак с высокой микросателлитной нестабильностью).

Изобретение "МОНОКЛОНАЛЬНОЕ АНТИТЕЛО К PD-L1" (Улитин Андрей Борисович, Екимова Виктория Михайловна, Софронова Екатерина Владимировна, Черных Юлия Сергеевна, Агеев Сергей Андреевич, Владимирова Анна Константиновна, Александров Алексей Александрович, Гребнев Павел Алексеевич, Соловьев Валерий Владимирович, Устюгов Яков Юрьевич, Яковлев Павел Андреевич, Неманкин Тимофей Александрович, Морозов Дмитрий Валентинович) отмечено юбилейной наградой (25 лет Российской Академии Естествознания)
Медаль Альфреда Нобеля

Оформление наградных документов и заказ каталога