СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ОКСИГЕНИРУЮЩЕЙ ФУНКЦИИ ЛЕГКИХ

Название	СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ОКСИГЕНИРУЮЩЕЙ ФУНКЦИИ ЛЕГКИХ
Разработчик (Авторы)	Назаров Виктор Борисович, Бояринцев Валерий Владимирович, Дружков Алексей Вячеславович, Гладких Вадим Дмитриевич, Самойлов Александр Сергеевич, Беловолов Антон Юрьевич, Лебедев Артем Олегович
Вид объекта патентного права	Изобретение
Регистрационный номер	2466748
Дата регистрации	20.11.2012
Правообладатель	Федеральное государственное унитарное предприятие Научно-производственный центр "Фармзащита" Федерального медико-биологического агентства (НПЦ "Фармзащита")
Область применения (класс МПК)	A61M 16/00 (2006.01) A61K 31/4045 (2006.01) A61K 31/10 (2006.01) A61P 11/00 (2006.01)

Описание изобретения

Изобретение относится к области медицины, в частности к средствам улучшения оксигенирующей функции легких у больных, в том числе находящихся на искусственной вентиляции легких, и предназначено для коррекции дыхательной функции легких при любых патологических состояниях путем доставки заявленного лекарственного препарата непосредственно к очагу поражения.

Расстройство оксигенирующей функции легких, как основного процесса в работе аппарата внешнего дыхания, приводит к развитию острой дыхательной недостаточности. В основе последней лежит, как правило, гиповентиляция альвеол и нарушение вентиляционно-перфузионных отношений. Последний патогенетический фактор может быть ведущим при развитии так называемого «шокового легкого» или респираторного дистресс-синдрома взрослых.

Выделяют различные механизмы развития дыхательной недостаточности, но конечным результатом возникающих патологических процессов всегда является нарушение газового гомеостазиса, т.е. поддержания в определенных физиологических константах напряжения O2 и CO2 в жидкостях и тканях организма.

При нарушении диффузионной способности легких, развивающейся у многих больных, в том числе и у находящихся на искусственной вентиляции легких, меняется скорость прохождения газа через альвеолярно-капиллярную мембрану на единицу градиента давления этого газа. Для углекислоты этот показатель примерно в 20 раз больше, чем для кислорода. Поэтому уменьшение диффузионной способности легких, как правило, не приводит к накоплению углекислоты в крови, напряжение которой в венозной крови (paCO2) легко уравновешивается с парциальным давлением в альвеолах. Основным признаком нарушения диффузионной способности легких является артериальная гипоксемия.

Таким образом, ведущим параметром, характеризующим оксигенирующую функцию легких, является напряжение кислорода в артериальной крови (paO2). От его значения зависит и такой интегральный показатель как индекс оксигенации, который рассчитывается как отношение paO2 к FiO2 (процентному содержанию кислорода во вдыхаемой газовой смеси).

Нарушение оксигенирующей функции легких, возникшее в результате различных патологических состояний, ведет к дыхательной недостаточности, являющейся основным фактором повышения госпитальной летальности, увеличения длительности и стоимости лечения. Поэтому разработка новых патогенетически обоснованных методов коррекции нарушений оксигенирующей функции легких имеет большое научно-практическое значение.

Для улучшения оксигенирующей функции легких у больных, находящихся на искусственной вентиляции легких, в настоящее время в основном применяются нижеприведенные методики и препараты.

Известен способ коррекции нарушенной оксигенирующей функции легких, связанной с микроателектазированием, с помощью маневра «мобилизации альвеол», широко использующийся в практике интенсивной терапии. «Мобилизация альвеол» - это специальный прием респираторной терапии, направленный на расправление спавшихся и нестабильных альвеол путем кратковременного повышения давления в дыхательных путях с последующим поддержанием альвеол в расправленном состоянии за счет индивидуально подобранного режима искусственной вентиляции легких.

При выполнении маневра «мобилизации альвеол» возможны следующие осложнения: баротравма; волюмотравма; кардиогемодинамический дистресс (снижение ударного объема, минутного объема кровообращения, транспорта кислорода); транзиторное ухудшение показателей газообмена в легких.

Основными недостатками маневра «мобилизации альвеол» являются агрессивность метода с возможностью развития респираторно-циркуляторных осложнений; кратковременность положительного эффекта улучшения газообмена в легких. Кроме того, данный прием необходимо выполнять в условиях комплексного респираторного и гемодинамического мониторинга с использованием респираторов высшего функционального класса. Медицинский персонал должен иметь опыт лечения больных данного контингента (Кассиль В.Л., Выжигина М.А., Лескин Г.С. Искусственная и вспомогательная вентиляция легких. М.: Медицина, 2004 г.).

Известен способ оптимизации условий проведения искусственной вентиляции легких и коррекции нарушений внешнего дыхания с помощью перфторуглерода у больных с острым респираторным дистресс-синдромом (патент RU 2265434, МПК A61K 31/02, 2003 г.). Данный способ заключается в том, что в условиях искусственной вентиляции легких с положительным давлением в конце выдоха устанавливают уровень положительного давления выше предварительно подобранного оптимального на 4-8 см водяного столба (далее вод. ст.). По прошествии 10-15 мин вводят перфторуглерод в виде аэрозоля. Введение осуществляется с помощью небулайзера в течение 10-15 мин.

Также известен способ коррекции нарушенной функции внешнего дыхания, который заключается в том, что при наличии у больного тяжелой гипоксемии его интубируют, через один из просветов двухпросветной интубационной трубки вводят катетер, через который под давлением 5-8 мм ртутного столба (далее рт. ст.) вводят оксигенированный раствор перфторана на изотоническом растворе натрия хлорида в соотношении 1:3-1:10 до заполнения им бронхо-альвеолярного пространства с последующей циркуляцией его до насыщения крови кислородом (патент RU 2133606, МПК A61K 31/02, 1998 г.). По достижении напряжения в артериальной крови кислорода не менее 70 мм рт. ст. раствор удаляют, а искусственную вентиляцию легких продолжают воздушно-кислородной смесью до восстановления адекватного самостоятельного дыхания в течение не менее 30 мин.

Недостатками указанных известных способов коррекции нарушенной оксигенирующей функции легких с использованием перфторуглеродов являются их высокая стоимость и недоступность для многих лечебных учреждений; для реализации указанных способов требуются специально подготовленный медицинский персонал и соответствующее медицинское оснащение.

Используется также способ болюсного или микроструйного эндотрахеального введения сурфактанта-BL для коррекции расстройств функции внешнего дыхания при респираторном дистресс-синдроме взрослых (патент RU 2149016, МПК A61K 38/00, 1999 г.). Способ заключается в применении адекватных режимов искусственной вентиляции легких с дополнительным эндобронхиальным введением легочного сурфактанта, причем сурфактант-BL вводят с первых часов развития дыхательной недостаточности в количестве 700-1000 мг болюсно или микроструйно, а затем через 30-60 мин в виде аэрозоля постоянно, в течение 15-60 ч в количестве 30-60 мг/ч, после чего больного экстубируют.

Предполагается, что экзогенный сурфактант стабилизирует альвеолярную стенку, предотвращает коллапс альвеол, увеличивая тем самым объем функционирующей паренхимы легких, при этом давление в дыхательных путях снижается.

Основным недостатком способа является то, что введение экзогенного сурфактанта возможно только через специальную двухпросветную эндотрахеальную трубку или с помощью фибробронхоскопа. Такая методика приводит к разгерметизации контура, коллабированию нестабильных альвеол, увеличению давления в дыхательных путях; нарушению вентиляционно-перфузионных отношений; длительному времени ожидания положительного клинического эффекта, который развивается только через несколько часов; необходимости продления микроструйного введения препарата; позднему началу терапии сурфактантом (свыше 24-72 ч), что дает гораздо меньший клинический эффект, вплоть до полной неэффективности.

Кроме того, у больных с более выраженным паренхиматозным повреждением легких распределение препарата крайне неравномерное в связи с ателектазированием обширных участков легочной паренхимы.

Наиболее близким к заявленному решению по сущности технического решения и достигаемому результату является способ коррекции оксигенирующей функции легких, заключающийся во введении в организм лекарственного раствора на основе серотонина адипината (RU 2245139, МПК A61K 31/13, 2003 г.), который принят за прототип.

Основным недостатком этого способа является отсроченное действие - первые клинические признаки улучшения оксигенирующей функции легких наступают через 30-40 мин вследствие внутривенного введения лекарственного раствора.

Технический результат от использования заявленного способа заключается в повышении эффективности лечения путем обеспечения возможности корригирования дыхательной функции легких при любых патологических состояниях в результате сочетания состава лекарственного препарата и средств его доставки непосредственно к очагу поражения.

Ниже приведены общие и частные существенные признаки, характеризующие причинно-следственную связь полезной модели с указанным техническим результатом.

Способ коррекции оксигенирующей функции легких заключается в введении в организм лекарственного раствора на основе серотонина адипината.

Лекарственный раствор вводят эндотрахеально в виде спреев или аэрозолей, средствами ингаляции раствора в виде компрессорных или ультразвуковых небулайзеров, с возможностью включения последних в дыхательный контур при проведении искусственной вентиляции легких или средствами введения лекарственного раствора шприцом через трахеостомическую или эндотрахеальную трубку непосредственно в трахею через канал бронхоскопа или посредством прокола щитовидно-перстневидной мембраны.

В процессах ингаляции и непосредственного введения используют лекарственный раствор, содержащий основной фармакологически активный компонент - серотонина адипинат в концентрации от 5 до 20 мг/мл и вспомогательное лекарственное вещество - унитиол в концентрации от 1 мг/мл до 3 мг/мл и воду для инъекций в объеме, необходимом для получения заданной процентной концентрации основного и вспомогательного компонентов.

Многолетний опыт применения серотонина адипината в качестве средства, нормализующего функцию гладкой мускулатуры кишечника при функциональной кишечной непроходимости, при сосудистой недостаточности, а также устраняющего дисфункцию микроциркуляторного русла у больных с сахарным диабетом и ишемической болезнью сердца, свидетельствует о том, что фармако-биохимические процессы, лежащие в основе дисфункции гладкой мускулатуры, являются идентичными, независимо от того, где они локализованы.

Эти данные, а также регионарные особенности структуры микроциркуляторного русла легких, дали основание использовать серотонина адипинат в качестве препарата, улучшающего оксигенирующую функцию легких и уменьшающего гипоксемию. Как было сказано выше, снижение paO2 (напряжения кислорода в артериальной крови) свидетельствует о нарушении газообмена, т.е. paO2 адекватно отображает оксигенирующую функцию легких.

Положительное действие серотонина адипината обусловлено следующим его фармакологическим действием: в норме в здоровом организме происходят периодические сокращения и расслабления гладкой мускулатуры сосудов микроциркуляторного русла.

Это явление, в литературе, получило название «эндогенной вазомоторики» или «вазомоции». Эндогенная вазомоторика сохраняется при денервации, но угнетается различными химическими веществами. Она осуществляется следующим образом: серотонин, вырабатываемый энтерохромаффинными клетками желудочно-кишечного тракта, адсорбируется тромбоцитами, которые, в свою очередь, проходя через микрососуды, высвобождают его. Этот серотонин, соединяясь с серотониновыми рецепторами, способен нормализовать моторику гладкой мускулатуры, преобразуя биохимическую энергию в механическую.

Таким образом, серотонин играет ключевую роль в процессах микроциркуляции, вызывая и поддерживая автоматизм и сократительную активность гладкой мускулатуры микроциркуляторного русла с характерной для эндогенной вазомоторики клинической и электромиографической картиной.

При появлении в организме фармакологически активных экзо- и/или эндотоксинов, патологических метаболитов, часть из них способна связываться с серотониновыми рецепторами гладкой мускулатуры и вызывать ее дисфункцию. Такие вещества называются лигандами серотониновых рецепторов, они подразделяются на агонисты и антагонисты. Антагонисты (блокаторы) серотонина - это вещества, которые, взаимодействуя с одноименными рецепторами, вызывают патологическое расслабление (паралич) гладкомышечных клеток. Лиганды, вызывающие патологическое сокращение (спазм) миоцитов при взаимодействии с серотониновыми рецепторами, называются агонистами (миметиками) серотонина.

Эндотрахеальное введение серотонина адипината нормализует нарушенную функцию гладкой мускулатуры дыхательных путей, вызванную различными патологическими причинами (лигандами), способствуя улучшению функции газообмена в легких.

Газообмен в легких зависит также и от функции гладкой мускулатуры, регулирующей кровоток путем изменения диаметра легочных сосудов. В свою очередь, функция гладкомышечных клеток зависит от взаимодействия серотонина с серотониновыми рецепторами.

Другими словами, одной из систем регуляции легочного кровотока, а соответственно, и газообмена является серотониновая система организма. Эндотрахеальное введение серотонина адипината корригирует нарушенную функцию гладкой мускулатуры сосудов, тем самым улучшая легочной кровоток. Это реализуется в повышении paO2 и, соответственно, улучшении метаболизма в различных органах и тканях.

Преимущество эндотрахеального введения перед другими методами заключается в более быстром всасывании раствора серотонина адипината и более быстром наступлении клинического эффекта, увеличении площади активной поверхности альвеол, взаимодействующей с препаратом, депонировании его в подслизистом слое, богатом кровеносными и лимфатическими сосудами, создании высокой концентрации препарата непосредственно в очаге поражения.

Сравнение заявленного технического решения с уровнем техники, известным из научно-технической и патентной документации на дату приоритета в основной и смежной рубриках, не выявило способ, которому присущи признаки, идентичные всем признакам, содержащимся в предложенной заявителем формуле изобретения, включая характеристику назначения, т.е. совокупность существенных признаков заявленного решения ранее не была известна и не тождественна каким-либо известным техническим решениям, следовательно, оно соответствует условию патентоспособности «новизна».

Заявленное техническое решение промышленно применимо, поскольку оно может быть реализовано промышленным способом при производстве лекарственных средств и медицинского оборудования, используемых в способе, осуществимо и воспроизводимо, а отличительные признаки способа позволяют получить заданный технический результат, т.е. являются существенными.

Заявленное техническое решение соответствует условию патентоспособности "промышленная применимость", поскольку изобретение в том виде, как оно охарактеризовано в каждом из пунктов формулы, может быть осуществлено с помощью средств и методов, описанных в прототипе - патенте РФ RU 2245139, ставшим общедоступным до даты приоритета изобретения.

Анализ известных технических решений в области изобретения показал, что предложенный способ не следует для специалиста явным образом из уровня техники, поскольку не выявлены решения, имеющие признаки, совпадающие с отличительными признаками изобретения, и не подтверждена известность влияния отличительных признаков на указанный в материалах заявки технический результат. Т.е. заявленное изобретение имеет признаки, которые отсутствуют в известных технических решениях, а использование этих признаков в заявленной совокупности существенных признаков дает возможность получить новый технический результат - повышение эффективности лечения путем обеспечения возможности корригирования дыхательной функции легких при любых патологических состояниях в результате сочетания состава лекарственного препарата и средств его доставки непосредственно к очагу поражения.

Следовательно, предложенное техническое решение может быть получено только путем творческого подхода и неочевидно для среднего специалиста в этой области, т.е. соответствует условию патентоспособности изобретения «изобретательский уровень».

Реализация способа иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

В эксперименте использовали 7 особей беспородных мышей обоего пола массой тела 18-20 г. Животным осуществляли искусственную вентиляцию легких при помощи аппарата искусственной вентиляции для грызунов Rodent Ventilator, предварительно измерив величину раО2, которая составляла 100 мм рт. ст. После нескольких часов принудительной вентиляции в агрессивном режиме у всех особей отмечалось снижение раО2 до уровня 93-95 мм рт. ст. Затем, с помощью небулайзера, без отключения от дыхательного контура, эндотрахеально вводился лекарственный раствор, содержащий серотонина адипината в концентрации 10 мг/мл, унитиола - 1,5 мг/мл и воду для инъекций в объеме, необходимом для получения заданной процентной концентрации основного и вспомогательного компонентов. После повторного измерения paO2 через 5 мин после введения препарата показатели увеличились в среднем на 10,1±0,6 мм рт. ст.

Пример 2

Больным с различными хирургическими и терапевтическими заболеваниями, находящимся на ИВЛ (n=12), для улучшения оксигенирующей функции легких, на фоне стандартно проводимой интенсивной терапии после регистрации исходных параметров paO2 применяли эндотрахеально лекарственный раствор, содержащий серотонина адипината в концентрации 10 мг/мл, унитиола - 1,5 мг/мл и воду для инъекций в объеме, необходимом для получения заданной процентной концентрации основного и вспомогательного компонентов. Препарат вводился в виде аэрозоля с помощью ультразвукового небулайзера (n=5) и в виде раствора при проведении санационной фибробронхоскопии (n=7). Исходное paO2 у этих больных было значительно ниже должного (68-85 мм рт. ст.). Через 10 мин после введения лекарственного раствора у всех больных отмечено стойкое улучшение оксигенирующей функции легких: paO2 возросло в среднем на 8,2±0,5 мм рт. ст. при исходной FiO2, равной 50%. Необходимо отметить, что в течение эксперимента не проводилось изменений режимов легочной вентиляции и концентрационных показателей O2 во вдыхаемой смеси.

Пример 3

В клинических наблюдениях оценивали эффективность раствора серотонина адипината в концентрации 0,5% (5 мг/мл). У хирургических больных (n=10), находящихся на искусственной вентиляции легких с нарушением вентиляционно-перфузионных отношений, проявляющихся в снижении оксигенации крови, осуществлялось эндотрахеальное введение лекарственного раствора, содержащего активный фармкомпонент серотонина адипината в концентрации 5 мг/мл, вспомогательные вещества: унитиол - 1 мг/мл и воду для инъекций в объеме, необходимом для получения заданной процентной концентрации основного и вспомогательного компонентов. Эндотрахеальное введение препарата осуществляли путем его распыления с помощью небулайзера, включенного в дыхательный контур. Оценивали параметры pO2 (парциальное давление кислорода в артериальной крови) и индекс оксигенации FiO2. Уже через 15 мин после введения препарата отмечено увеличение показателей pO2 в среднем на 7,4±0,2 мм рт. ст. Прирост показателя FiO2 составил 130±2,7 мм рт. ст. при исходных значениях ниже 340 мм рт. ст., что указывало на выраженные расстройства оксигенирующей функции легких.

Пример 4

В ходе другого клинического наблюдения оценивали эффективность раствора серотонина адипината в концентрации 2% (20 мг/мл). Препарат получали в лабораторно-заводских условиях, в состав которого входит активное вещество серотонина адипинат в концентрации 20 мг/мл, вспомогательные компоненты: унитиол - 3 мг/мл и вода для инъекций в объеме, необходимом для получения заданной процентной концентрации основного и вспомогательного компонентов. Больным, находящимся на искусственной вентиляции легких с нарушением их оксигенирующей функции, при проведении санационной бронхоскопии, через канал бронхоскопа осуществляли эндобронхиальное введение раствора серотонина адипината в указанной концентрации. В первые 5 мин после введения отмечалось увеличение показателей pO2 в среднем на 10,1±0,3 мм рт. ст. Прирост показателя FiO2 составил 170±4,2 мм рт. ст. При этом каких-либо побочных эффектов от введения 2% раствора серотонина адипината не отмечено.

Повышение paO2 после эндотрахеального введения серотонина адипината свидетельствует об улучшении газообмена в легких под действием данного препарата, а также подтверждает роль гладкой мускулатуры и ее серотониновых рецепторов в генезе нарушения оксигенирующей функции легких.

Применение заявленного изобретения позволяет быстро и эффективно улучшить оксигенирующую функцию легких у больных различного профиля.

Формула изобретения

Способ коррекции оксигенирующей функции легких, заключающийся во введении в организм лекарственного раствора на основе серотонина адипината, отличающийся тем, что лекарственный раствор вводят эндотрахеально в виде спреев или аэрозолей, средствами ингаляции раствора в виде компрессорных или ультразвуковых небулайзеров, с возможностью включения последних в дыхательный контур при проведении искусственной вентиляции легких или средствами введения лекарственного раствора шприцом через трахеостомическую или эндотрахеальную трубку непосредственно в трахею через канал бронхоскопа или посредством прокола щитовидно-перстневидной мембраны, при этом в процессах ингаляции и непосредственного введения используют лекарственный раствор в объеме, позволяющем достичь клинического эффекта, содержащий основной фармакологически активный компонент - серотонина адипинат в диапазоне концентраций от 5 до 20 мг/мл и вспомогательное лекарственное вещество - унитиол в концентрации от 1 мг/мл до 3 мг/мл и воду для инъекций в объеме, необходимом для получения заданной процентной концентрации основного и вспомогательного компонентов.

Изобретение "СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ОКСИГЕНИРУЮЩЕЙ ФУНКЦИИ ЛЕГКИХ" (Назаров Виктор Борисович, Бояринцев Валерий Владимирович, Дружков Алексей Вячеславович, Гладких Вадим Дмитриевич, Самойлов Александр Сергеевич, Беловолов Антон Юрьевич, Лебедев Артем Олегович ) отмечено юбилейной наградой (25 лет Российской Академии Естествознания)
Медаль Альфреда Нобеля

Оформление наградных документов и заказ каталога