СМЕШАННЫЕ КОБАЛЬТ(II)ОВЫЕ СОЛИ КЕТОКАРБОНОВЫХ И МЕРКАПТОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ГИДРАТЫ, ИЛИ ИХ СОЛЬВАТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТИДОТОВ ЦИАНИДОВ

Название	СМЕШАННЫЕ КОБАЛЬТ(II)ОВЫЕ СОЛИ КЕТОКАРБОНОВЫХ И МЕРКАПТОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ГИДРАТЫ, ИЛИ ИХ СОЛЬВАТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТИДОТОВ ЦИАНИДОВ
Разработчик (Авторы)	Ковтун Валерий Юзефович, Давидович Юрий Александрович, Назаров Виктор Борисович, Гладких Вадим Дмитриевич , Чикунов Илья Евгеньевич , Мелихова Марина Валентиновна, Колбасов Сергей Евгеньевич , Нечипоренко Сергей Петрович Умер
Вид объекта патентного права	Изобретение
Регистрационный номер	2553275
Дата регистрации	10.06.2015
Правообладатель	Федеральное государственное унитарное предприятие Научно-производственный центр "Фармзащита" Федерального медико-биологического агентства
Область применения (класс МПК)	C07C 321/02 (2006.01) C07C 59/347 (2006.01) C07F 15/06 (2006.01) A61K 31/295 (2006.01) A61P 39/02 (2006.01)

Описание изобретения

Изобретение относится к области органической химии, в частности к новым химическим соединениям, конкретно к неописанным в литературе смешанным кобальт(П)овым солям кетокарбоновых и меркаптокарбоновых кислот общей формулы (I):

где R=Н, Alk, R′=Н, Alk, NH2, NHCOCH3, m=0-3, R″=H, Alk, COOH, n=0-3, где Alk=алкил C1-C3, или их гидратам, или их сольватам.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Основным представителем группы отравляющих веществ общеядовитого действия является синильная кислота (HCN, цианистоводородная кислота). Рассмотрим ее более подробно.

Синильная кислота впервые синтезирована шведским ученым Карлом Шееле в 1782 г. (считается, что через 4 года Шееле стал жертвой своего открытия, так как внезапно умер в своей лаборатории во время работы). Тогда же обнаружены ее ядовитые свойства. Еще в период наполеоновских войн синильной кислотой предлагали наполнять артиллерийские снаряды. Синильная кислота и ее соли впервые получили широкое применение в сельском хозяйстве в качестве средств борьбы с вредителями плодовых деревьев (1886 г.) и в промышленности для извлечения золота и серебра из руд (с конца XIX в. по настоящее время).

В качестве отравляющего вещества синильная кислота впервые применена 1 июля 1916 г. на р. Сомме французскими войсками против немецких. Выраженного боевого эффекта получить не удалось, так как относительная плотность паров HCN по воздуху меньше 1. Попытки утяжелить пары синильной кислоты путем добавления треххлористого мышьяка, хлорного олова и хлороформа также не привели к созданию боевых концентраций этих паров в атмосфере.

В годы второй мировой войны фашисты применяли синильную кислоту для массового уничтожения людей в газовых камерах, для чего использовали так называемые циклоны (метиловый «циклон А» и этиловый «циклон Б»), которые представляли собой эфиры цианмуравьиной кислоты).

По данным ВОЗ синильная кислота относится к веществам смертельного действия, причем основное боевое состояние синильной кислоты - пар.

Синильная кислота - бесцветная прозрачная жидкость с запахом горького миндаля (при малых концентрациях). Характерный запах ощущается при концентрации в воздухе 0,009 мг/л. Синильная кислота кипит при +25,7°C, замерзает при -13,4°C. Относительная плотность ее паров по воздуху равна 0,93. Пары синильной кислоты плохо поглощаются активированным углем, но хорошо сорбируются другими пористыми материалами.

Синильную кислоту можно рассматривать в качестве нитрила муравьиной кислоты, который существует в двух структурных формах, находящихся в равновесии:

Синильная кислота является очень слабой кислотой, так она может быть вытеснена из своих солей самыми слабыми кислотами (например, угольной):

Поэтому соли синильной кислоты хранят в герметически закрытой посуде.

При взаимодействии со щелочами синильная кислота образует соли, которые по токсичности мало уступают самой синильной кислоте, однако при другом способе введения.

Ниже рассматриваются некоторые химические свойства синильной кислоты, которые нам потребуются при рассмотрении ее антидотов.

Синильная кислота и ее соли взаимодействуют с коллоидной серой или веществами, ее выделяющими, образуя роданиды - нетоксичные продукты:

А с органическими соединениями серы тиоцианаты, которые значительно менее токсичны:

Взаимодействуя с альдегидами и кетонами, синильная кислота и ее соли образуют малотоксичные циангидрины:

Примерами такой реакции является детоксикация цианидов с помощью глюкозы.

Цианиды легко вступают в реакции комплексообразования с солями тяжелых металлов, например с сульфатами железа и меди, что используется при изготовлении химического поглотителя в фильтрующих противогазах. Реакции комплексообразования используются для целей индикации синильной кислоты и ее солей, а кобальтовая соль ЭДТА применяется в качестве антидота.

Основным путем проникновения паров синильной кислоты в организм является ингаляционный. Не исключается возможность проникновения яда через кожу при создании высоких концентраций паров HCN в атмосфере. Смертельное отравление солями синильной кислоты возможно при проникновении их в организм с зараженной водой или пищей в дозе 70 мг. По данным ВОЗ LD50 синильной кислоты - 2 г мин/м3.

При действии цианидов в высоких концентрациях или больших дозах развивается молниеносная форма отравления. Пострадавший теряет сознание. Развиваются судороги. Кровяное давление после кратковременного подъема падает. Через несколько минут останавливается дыхание, а затем наступает остановка сердечной деятельности.

В относительно невысоких концентрациях HCN приводит к развитию интоксикации замедленной формы течения. Скрытого периода практически нет.

Пары синильной кислоты, поступая в организм с вдыхаемым воздухом, преодолевают легочные мембраны, попадают в кровь и кровью разносятся по органам и тканям. При этом происходит частичная детоксикация, главным образом, путем образования роданистых соединений (тиоцианатов), которые выводятся из организма в основном с мочой и частично со слюной. Фермент родоназа, принимающий участие в этой реакции, находится в митохондриях, главным образом в печени и почках:

В организме синильная кислота вступает во взаимодействие с цистином, цистеином, глутатионом, при этом образуются производные 2-иминотиазолидинкарбоновой кислоты.

В процессе обезвреживания цианидов в организме принимают участие углеводы, при этом образуются малотоксичные циангидрины. Возможно и окисление части синильной кислоты в циановую, которая затем гидролизуется с образованием аммиака и углекислоты.

Механизмы токсического действия цианидов

Установлено, что цианиды вследствие особого химического сродства к трехвалентному железу избирательно, хотя и обратимо взаимодействуют с цитохромоксидазой, нарушая активацию кислорода, вмешиваются в окислительно-восстановительные процессы в тканях. Таким образом, блокируя один из железосодержащих дыхательных ферментов, цианиды вызывают патологическое состояние, известное под названием тканевой или гистотоксической гипоксии, что проявляется удушьем, тяжелыми нарушениями работы сердца, судорогами, параличами.

Острое поражение синильной кислотой может протекать в двух формах: замедленной и молниеносной. По степени тяжести замедленная форма поражения разделяется на легкую, среднюю и тяжелую.

Легкая степень поражения. При ингаляционном поражении ощущается характерный запах горького миндаля, появляются неприятный жгучий металлический вкус во рту, слабость, головокружение, головная боль, затем возникает тошнота, рвота, слюнотечение, онемение кончика языка и затруднение речи. Отмечается выраженная одышка с самого начала интоксикации.

Средняя степень поражения характеризуется тем, что к признакам, возникающим при легкой степени, присоединяются чувство страха смерти, состояние возбуждения. Дыхание становится поверхностным, видимые слизистые оболочки и кожа лица приобретают алую окраску, пульс редкий, напряженный, артериальное давление повышенное. На этом фоне могут наблюдаться клонические судороги и кратковременная утрата сознания.

Тяжелая степень поражения возникает после короткого скрытого периода (минуты) и имеет четыре стадии. Начальная стадия характеризуется субъективными ощущениями (неприятный жгучий горьковатый вкус во рту и характерный запах горького миндаля и др.), затрудняется речь. Возникает выраженная одышка. Наблюдаются гипертензия и тахикардия. Можно наблюдать покраснение конъюнктив.

Диспноэтическая стадия характеризуется значительнымим нарушениями дыхательной деятельности: выраженная одышка, мучительное удушье, затем сменяются брадипноэ с нарушением ритма и глубины дыхания. Нарастает слабость, общее беспокойство, возникает страх смерти. Нарушается, а затем утрачивается сознание. Отмечается мидриаз, появляется экзофтальм. Частота сердечных сокращений замедляется, пульс напряжен. Видимые слизистые оболочки и кожа алого цвета склеры инъецированы.

Судорожная стадия протекает на фоне тонических судорог. Сознание утрачивается, дыхание аритмичное, редкое. Пульс становится еще более редким. Артериальное давление повышено. Отчетливый мидриаз и экзофтальм. Приступы судорог чередуются с кратковременным периодом ремиссии.

Паралитическая стадия характеризуется тем, что судороги ослабевают, тонус мышц снижается, наступает состояние глубокой комы. Дыхание редкое, поверхностное, аритмичное, прерывистое, временами типа Чейна-Стокса. Пульс учащается, аритмичен, артериальное давление резко падает. Смерть наступает от сердечно-легочной недостаточности.

После перенесенного тяжелого отравления часто наблюдаются выраженные функциональные и глубокие структурные нарушения в нервной системе, лежащие в основе синдрома постинтоксикационной токсической энцефалопатии. Тяжелые поражения часто осложняются пневмонией и нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы.

Молниеносная (апоплексическая) форма развивается чрезвычайно быстро, в течение нескольких секунд. Проявляется потерей сознания, тахипноэ, тахикардией, аритмией и судорогами. Смерть отравленного наступает через несколько минут от остановки дыхания.

Механизмы действия антидотов

Метгемоглобинообразователи.

Основные антидоты цианидов относятся к метгемоглобинообразователям - азотистокислый натрий, амилнитрит, 4-диметиламинофенол (антициан) и др. Как и прочие метгемоглобинообразователи, эти вещества окисляют двухвалентное железо гемоглобина до трехвалентного состояния.

Основным механизмом токсического действия цианидов, попавших в кровь, является проникновение в ткани и взаимодействие с трехвалентным железом цитохромоксидазы, которая утрачивает при этом свою физиологическую активность. С железом, находящимся в двухвалентном состоянии (гемоглобин), эти токсиканты не реагируют. Если отравленному быстро ввести в необходимом количестве метгемоглобинообразователь, то образующийся метгемоглобин (железо трехвалентно) будет вступать в химическое взаимодействие с ядами, связывая их и препятствуя поступлению в ткани. Более того, концентрация свободных токсикантов в плазме крови понизится и возникнут условия для разрушения обратимой связи циан-иона с цитохромоксидазой.

Практически эта конкуренция может иметь значение при образовании достаточного количества метгемоглобина в крови:

Следует иметь в виду, что метгемоглобин не способен связываться с кислородом, поэтому необходимо применять строго определенные дозы метгемоглобинообразователей, так как при инактивации гемоглобина более чем на 25-30% развивается гемическая гипоксия.

Метгемоглобин связывает в первую очередь цианид, растворенный в крови. При снижении концентрации цианида в крови создаются условия для восстановления активности цитохромоксидазы и нормализации тканевого дыхания. Это обусловлено обратным током цианида из тканей в кровь - в сторону меньшей его концентрации. Образованный комплекс циан-метгемоглобин - соединение непрочное. Через 1-1,5 ч этот комплекс начинает постепенно распадаться с образованием гемоглобина и цианида. Поэтому возможен рецидив интоксикации. Однако процесс диссоциаций CNMtHb растянут во времени, что благоприятствует частичному обезвреживанию яда путем образования роданистых соединений. Этот процесс ускоряется, если в организм вводить препараты, содержащие серу.

Антидотный эффект диметиламинофенола обусловлен быстрым и стабильным образованием MtHb, стимуляцией угнетенного цианидом тканевого дыхания. Тиосульфат натрия потенцирует его антидотное действие.

Амилнитрит предназначен для оказания первой медицинской помощи.

Мощным метгемоглобинообразователем является нитрит натрия (NaNO2). При оказании помощи отравленным нитрит натрия вводят внутривенно (медленно) в виде 1-2% раствора в объеме 10-20 мл.

Частичным метгемоглобинообразующим действием обладает метиленовый синий. Основное же действие этого препарата заключается в акцепции им водорода и активации тканевого дыхания. При этом восстановленный метиленовый синий способен окисляться кислородом, доставляемым кровью, с образованием конечного продукта окисления - воды. Препарат вводят внутривенно в виде 1% раствора в 25% растворе глюкозы по 50 мл.

Соли кобальта........

Формула изобретения

1. Смешанные кобальт(II)овые соли кетокарбоновых и меркаптокарбоновых кислот общей формулы (I):

где R=Alk, R′=Н, Alk, NH2, NHCOCH3, m=0-3, R″=H, Alk, COOH, n=0-3, где Alk=алкил C1-C3,
или такие соединения, как кобальт(II)овая соль меркаптоуксусной и пировиноградной кислот, кобальт(II)овая соль меркаптоуксусной и α-кетоглутаровой кислот, кобальт(II)овая соль N-ацетил-L-цистеина и пировиноградной кислоты, кобальт(II)овая соль α-кетоглутаровой кислоты и L-цистеина, кобальт(II)овая соль пировиноградной кислоты и 2-меркаптопропионовой кислоты или их гидраты, или их сольваты.

2. Смешанные соли по п.1, отличающиеся тем, что в качестве меркаптокарбоновых кислот выступают тиогликолевая, или меркаптопропионовые кислоты, или цистеин, или N-ацетилцистеин.

3. Смешанные соли по п.1, отличающиеся тем, что в качестве кетокарбоновых кислот выступают мезоксалевая, или пировиноградная, или кетоглутаровая кислоты.

4. Способ получения смешанных кобальт(II)овых солей кетокарбоновых и меркаптокарбоновых кислот общей формулы (I):

где R=Alk, R′=Н, Alk, NH2, NHCOCH3, m=0-3, R″=H, Alk, COOH, n=0-3, где Alk=алкил C1-C3,
заключающийся в том, что эквимолярную смесь кетокарбоновой кислоты формулы (II):

и меркаптокарбоновой кислоты формулы (III):

в водном растворе подвергают взаимодействию с солью двухвалентного кобальта с легко отделяемым кислотным остатком и целевой продукт выделяют в виде смешанной соли или ее гидрата.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве соли двухвалентного кобальта с легко отделяемым кислотным остатком используют основной карбонат кобальта (II) или ацетат кобальта (II).

6. Смешанные кобальт(II)овые соли кетокарбоновых и меркаптокарбоновых кислот по п.1, обладающие антидотной активностью по отношению к цианидам.

7. Смешанные соли общей формулы (I) по п.1, обладающие профилактической и лечебной антицианидной активностью при пероральном способе введения.

Изобретение "СМЕШАННЫЕ КОБАЛЬТ(II)ОВЫЕ СОЛИ КЕТОКАРБОНОВЫХ И МЕРКАПТОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ГИДРАТЫ, ИЛИ ИХ СОЛЬВАТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТИДОТОВ ЦИАНИДОВ" (Ковтун Валерий Юзефович, Давидович Юрий Александрович, Назаров Виктор Борисович, Гладких Вадим Дмитриевич , Чикунов Илья Евгеньевич , Мелихова Марина Валентиновна, Колбасов Сергей Евгеньевич , Нечипоренко Сергей Петрович Умер ) отмечено юбилейной наградой (25 лет Российской Академии Естествознания)
Медаль Альфреда Нобеля

Оформление наградных документов и заказ каталога