СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ДИФФУЗНОГО ТОКСИЧЕСКОГО ЗОБА

Название	СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ДИФФУЗНОГО ТОКСИЧЕСКОГО ЗОБА
Разработчик (Авторы)	Серебрякова Ольга Владимировна, Говорин Анатолий Васильевич, Бакшеева Евгения Владимировна, Просяник Вера Ивановна
Вид объекта патентного права	Изобретение
Регистрационный номер	2291434
Дата регистрации	10.01.2007
Правообладатель	Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Читинская государственная медицинская академия
Область применения (класс МПК)	G01N 33/53 (2006.01)

Описание изобретения

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии и хирургии, и может быть использовано для ранней диагностики рецидива диффузного токсического зоба.

Диффузный токсический зоб (ДТЗ, болезнь Грейвса-Базедова) - аутоиммунное заболевание, характеризующееся стойкой патологической гиперсекрецией тиреодных гормонов, как правило, диффузно увеличенной щитовидной железой (ЩЖ). В основе патогенеза ДТЗ лежит выработка стимулирующих аутоантител к рецепторам ТТГ, вероятно, в результате врожденного дефекта иммунной системы. О генетической предрасположенности свидетельствует выявление циркулирующих аутоантител у 50% родственников ДТЗ, частое обнаружение у больных гаплотипа HLA DR3. Женщины болеют в 5-10 раз чаще мужчин. Как правило, ДТЗ манифестирует в молодом и среднем возрасте [1].

По данным литературы, частота рецидивов, в частности узлового зоба, в различные сроки после операции составляет от 0,3 до 39%. Причины и механизмы его развития остаются не вполне ясны, следовательно, отсутствует и четкая система мер профилактики рецидивов заболевания [2]. Рецидивы ДТЗ по данным различных авторов встречаются у 62% пациентов [3]. Meng и соавт. [4] сообщают о возникновении рецидивов после лечения тиреостатиками у 53-54% больных в течение года, Edwards и соавт. [5] приводят цифры 55-66% при наблюдении в течение 2-х лет, при более длительном наблюдении сообщается о 60-67% случаях рецидива (по данным Lucas и соавт. [6]).

При рецидиве ДТЗ структура щитовидной железы часто повторяет строение впервые удаленной тиреоидной ткани, но в ней нередко наблюдаются субкапсулярный и интерстициальный фиброз, тенденция к узлообразованию.

Известен способ диагностики течения ДТЗ и возникновения рецидива определением иммуноглобулинов, ингибирующих связывание ТТГ в крови. Как показали исследования, ТСИ (тиреостимулирующие иммуноглобулины) обнаруживаются в 80-90% случаев у нелеченных больных диффузным токсическим зобом. При сохранении ТСИ более 35% в течение 1-1,5 лет лечения тиреостатиками прогнозируют развитие рецидива заболевания и рекомендуют оперативное лечение. Сохранение высокого показателя ТСИ является фактором риска рецидива заболевания [7]. Данные выводы подтверждаются и другими авторами, которые также определяют высокий уровень антител к рецептору ТТГ у больных с рецидивирующим течением тиреотоксикоза [8].

В качестве прототипа был принят способ определения риска развития рецидивирующего течения тиреотоксикоза на основании титра тиреостимулирующих иммуноглобулинов [9]. Рассчитывают относительный риск возникновения тиреотоксикоза по формуле RR=Fn(1-Fk)/Fk(1-Fn), где Fn - фракция носителей антитела среди больных; Fk - фракция носителей антитела в контрольной группе, при этом наивысший риск определен у пациентов с высоким титром тиреостимулирующих иммуноглобулинов (+19,6). Сочетание высокого уровня антител к рецептору тиреотропина при наличии генетической предрасположенности к диффузному токсическому зобу повышает риск развития послеоперационного рецидива, особенно у пациентов молодого возраста. Однако к недостаткам данного метода относится необходимость длительного наблюдения за динамикой уровня тиреостимулирующих иммуноглобулинов с неоднократным исследованием концентрации ТСИ, а также определение антигенов HLA-B8 и HLA-DR3 для решения вопроса о продолжении лечения тиреотоксикоза.

Для повышения точности и упрощения способа диагностики рецидива тиреотоксикоза у больных с диффузным токсическим зобом определяют содержание провоспалительных (IL-1, TNF-α) и противовоспалительного (IL-4) цитокинов, логарифмируют полученные результаты и рассчитывают коэффициент отношения, и при его значении более 2 прогнозируют возможность развития рецидива тиреотоксикоза у больных диффузным токсическим зобом.

Способ выполняют следующим образом.

Кровь забирают из вены больного натощак в 8 часов утра. Кровь отбирали в пробирку с ЭДТА в конечной концентрации 1 мг/мл. Концентрацию цитокинов в сыворотке крови определяли методом ИФА с использованием отечественных моноклональных антител в пкг/мл (НИИ особо чистых биопрепаратов, г.Санкт-Петербург). Полученные количественные значения концентраций исследуемых веществ подвергают логарифмированию (логарифмом данного числа называется показатель степени, в которую нужно возвести другое число, называемое основанием логарифма, чтобы получить данное число) и рассчитывают коэффициент по формуле:

K=(ln IL-1β+ln TNF-α)/ln IL-4,

где ln IL-1β - натуральный логарифм числового значения содержания IL-1β;

ln-TNF-α - натуральный логарифм числового значения содержания TNF-α;

ln IL-4 - натуральный логарифм числового значения содержания IL-4,

и если коэффициент больше 2 диагностируют наличие рецидива у больных диффузным токсическим зобом. Способ использовали у 38 больных с рецидивирующим течением ДТЗ. Полученные данные представлены в таблице 1:

По мере увеличения коэффициента отношения суммы провоспалительных цитокинов (ln IL-1β и ln TNF-α) к противовоспалительному цитокину (ln IL-4) нарастает риск возникновения рецидива у больных диффузным токсическим зобом, достоверность данного метода составила 83%.

Примеры конкретного выполнения.

1. Больная Р., 37 лет, обратилась в клинику с жалобами на дрожь в теле, сердцебиение при незначительной физической нагрузке, повышенную раздражительность, похудание на 5 кг за 6 месяцев. Из анамнеза выяснено, что вышеперечисленные жалобы появились в течение последних 7 месяцев, за мед. помощью не обращалась и не лечилась. При объективном осмотре: пониженного питания, кожные покровы горячие, влажные. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Щитовидная железа при пальпации увеличена в размерах, эластичной консистенции, однородная. Отмечаются положительные симптомы Мебиуса, Штельвага. Дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД - 18 в 1 минуту. Тоны сердца ритмичные, систолический шум на верхушке, ЧСС - 106 в 1 минуту, АД 120/80 мм рт.ст., со стороны других органов и систем патологии не найдено. При лабораторном обследовании: ТТГ - 0,3 мкед/мл, св. Т4 - 176 нмоль/л, AT к ТПО не найдено. При УЗИ щитовидной железы: общий объем железы - 23 мл, контуры ровные, структура однородная, эхогенность повышена. При тонкоигольной аспирационной биопсии выявлена пролиферация фолликулярного эпителия, атипичные клетки не найдены. Уровень цитокинов составил: IL-1β=175 пкг/мл - ln IL-1β - 5,1; TNF-α - 66 пкг/мл - ln TNF-α - 4,18; IL-4=251 пкг/мл - ln IL-4 - 5,82; K=1,59. Назначена терапия: тиреостатиками (мерказолил 30 мг/сут), β-адреноблокаторами, седативными средствами. На фоне проводимой терапии достигнут эутиреоз, больная выписана в удовлетворительном состоянии с рекомендациями: постепенное снижение дозы тиреостатиков (по 5 мг 1 раз в неделю), контроль у эндокринолога каждые 3 месяца. В течение 1,5 лет состояние больной оставалось без ухудшений. При контрольном исследовании уровень цитокинов составил: IL-1β=32 пкг/мл - ln IL-1β - 3,46; ТМР-α=19,2 пкг/мл - ln TNF-α - 2,95; IL-4=36 пкг/мл - ln IL-4 - 3,60; K=1,78.

2. Больная М., 34 лет, обратилась в клинику с жалобами на сердцебиение, дрожь в руках, повышенную раздражительность, похудание на 12 кг за 4 месяца. Из анамнеза выяснено, что вышеперечисленные жалобы появились в течение последних 6 месяцев, за мед. помощью не обращалась и не лечилась.

При объективном осмотре: пониженного питания, кожные покровы горячие, влажные. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Щитовидная железа при пальпации увеличена в размерах, эластичной консистенции, безболезненная. Отмечаются положительные симптомы Грефе, Штельвага, Мари. Дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД - 16 в 1 минуту. Тоны сердца ритмичные, систолический шум на верхушке, ЧСС - 112 в 1 минуту, АД 130/80 мм рт.ст., со стороны других органов и систем патологии не найдено. При лабораторном обследовании: ТТГ - 0,2 мкед/мл, св. Т4 - 180 нмоль/л, AT к ТПО не найдено. При УЗИ щитовидной железы: общий объем железы - 26 мл, контуры ровные, структура однородная, эхогенность повышена. При тонкоигольной аспирационной биопсии выявлена пролиферация фолликулярного эпителия, атипичные клетки не найдены. Уровень цитокинов составил: IL-1β=1142 пкг/мл - ln IL-1β - 7,04; ТМР-α=641 пкг/мл - ln TNF-α - 6,46; IL-4=401 пкг/мл - ln IL-4 - 5,99; K=2,25.

Назначена терапия: тиреостатиками (мерказолил 30 мг/сут), β-адреноблокаторами, седативными средствами. На фоне проводимой терапии достигнут эутиреоз, больная выписана в удовлетворительном состоянии с рекомендациями: постепенное снижение дозы тиреостатиков (по 5 мг 1 раз в неделю), контроль у эндокринолога каждые 3 месяца. В течение 1,5 лет состояние больной оставалось без ухудшений, когда после перенесенной ОРВИ появились жалобы на дрожь в теле, сердцебиение. Больная обратилась к эндокринологу, при обследовании: ТТГ - 0,4 мкед/мл (при норме 0,5-5,0 мкед/мл), св. Т4 - 174 нмоль/л (при норме 60-160 нмоль/л), AT к ТПО не найдено. Уровень цитокинов составил: IL-1β=1291 пкг/мл - ln IL-1β - 7,16; ТКР-α=718 пкг/мл - ln TNF-α - 6,58; IL-4=411 пкг/мл - ln IL-4 - 6,0; К=2,29. При УЗИ щитовидной железы: общий объем железы - 32 мл, контуры ровные, структура однородная, эхогенность повышена. Диагностирован рецидив диффузного токсического зоба, после проведенной послеоперационной подготовки больной проведена субтотальная субфасциальная резекции щитовидной железы. Через 3 месяца исследованный уровень цитокинов составил: IL-1β=32 пкг/мл - ln IL-1β - 3,46; TNF-α=29,5 пкг/мл - ln TNF-α - 3,38; IL-4=223 пкг/мл - ln IL-4 - 5,41; К=1,26.

3. Больная Г., 41 года, обратилась в Эндокринологический центр с жалобами на сердцебиение, дрожь в руках, потливость, бессонницу и повышенную раздражительность, увеличение шеи в объеме. Пациентка отмечается значительное снижение массы тела на 9 кг за 3 месяца. Из анамнеза выяснено, что вышеперечисленные жалобы появились в течение последних 6 месяцев, за мед. помощью не обращалась и не лечилась. При объективном осмотре: пониженного питания, кожные покровы горячие, влажные. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Щитовидная железа при пальпации увеличена в размерах, эластичной консистенции, безболезненная. Отмечаются положительные симптомы Грефе, Штельвага, Дельримпля, Мари. Дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД - 18 в 1 минуту. Тоны сердца ритмичные, систолический шум на верхушке, ЧСС - 120 в 1 минуту, АД 140/80 мм рт.ст., со стороны других органов и систем патологии не найдено. При лабораторном обследовании: ТТГ - 0,12 мкед/мл, св. Т4 - 190 нмоль/л, AT к ТПО не найдено. При УЗИ щитовидной железы: общий объем железы - 34 мл, контуры ровные, структура однородная, эхогенность повышена. При тонкоигольной аспирационной биопсии выявлена пролиферация фолликулярного эпителия, атипичные клетки не найдены. Уровень цитокинов составил: IL-1β=1142 пкг/мл - ln IL-1β-7,04; TNF-α=641 пкг/мл - ln TNF-α - 6,46; IL-4=401 пкг/мл - ln IL-4 - 5,99; К=2,25.

После проведенной терапии тиреостатиками (мерказолил 30 мг/сут), β-адреноблокаторами, седативными средствами проведена субтотальная субфасциальная резекции щитовидной железы. Через 3 месяца исследован, уровень цитокинов составил: IL-1β=29 пкг/мл - ln IL-1β - 3,40; TNF-α=19,5 пкг/мл - ln TNF-α - 2,97; IL-4=34,5 пкг/мл - ln IL-4 - 3,54; К=1,79.

Литература

1. Джанашия П.Х., Селиванов Г.Б. Возрастные различия динамики артериального давления, состояние ренин-альдостероновой системы и липидного спектра крови при артериальной гипертензии вследствие тиреотоксикоза. // Российский кардиологический журнал. - 2003. - №6. - С.16-24.

2. Шулутко А.М., Семиков В.И., Иванова Н.А., Горбачева А.В., Миронова М.В., Паталова А.Р., Куликов И.О. Рецидивный зоб и пути его профилактики. // Российский медицинский журнал. - 2002. - №3. - С.

3. Петрова Н.Д., Хомякова В.Н., Мельниченко Г.А. // Проб. эндокр. Т.46. №6. - С.12-18.

4. Meng W., Meng S., Mannchen E. et al. // Exp. Clin. Endocrinol. - 1991. - Vol.97. - P.257-260.

5. Edwards C.J.Jellez M. // Eur. J. Endocrmol. - 1994. - Vol.131. - P.120-124.

6. Lucas A., Salinas I., Rius F. Et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol.82. - P.2410-2413.

7. Клиническая эндокринология под редакцией Н.Т.Старковой. - Москва, Медицина, 1991.

8. Okamoto Т., Fujimoto Y., Obara T. et al. // Nippon Geka Gakkai Zasshi. - 1993. - Vol.94. - P.1043.

9. A.H.Бубнов, А.С.Кузьмичев, Е.М.Трунин. // Проблемы эндокринологии. - 2002. - Т.48. - №1.

Формула изобретения

Способ прогнозирования течения диффузного токсического зоба путем биохимического исследования крови, отличающийся тем, что определяют содержание провоспалительных цитокинов IL-1β и TNF-α и противоспалительного IL-4, рассчитывают коэффициент К по формуле

К=(In IL-1β+ln TNF-α)/ln IL-4,

где ln IL-1β - натуральный логарифм числового значения содержания IL-1β;

ln TNF-α - натуральный логарифм числового значения содержания TNF-α;

ln IL-4 - натуральный логарифм числового значения содержания IL-4,

и при значении К более 2 прогнозируют рецидивирующее течение диффузного токсического зоба.

Изобретение "СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ДИФФУЗНОГО ТОКСИЧЕСКОГО ЗОБА" (Серебрякова Ольга Владимировна, Говорин Анатолий Васильевич, Бакшеева Евгения Владимировна, Просяник Вера Ивановна ) отмечено юбилейной наградой (25 лет Российской Академии Естествознания)
Медаль Альфреда Нобеля

Оформление наградных документов и заказ каталога