Средство для лечения ран в условиях ишемии

Название	Средство для лечения ран в условиях ишемии
Разработчик (Авторы)	Терехов Алексей Геннадьевич, Григорьян Арсен Юрьевич, Мишина Екатерина Сергеевна, Бежин Александр Иванович, Панкрушева Татьяна Александровна, Иванов Илья Сергеевич, Чекмарева Марина Семеновна, Жиляева Людмила Владимировна, Буканова Полина Александровна
Вид объекта патентного права	Изобретение
Регистрационный номер	2849818
Дата регистрации	30.10.2025
Правообладатель	Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации
Область применения (класс МПК)	A61K 9/06 (2006.01) A61K 31/14 (2006.01) A61K 31/522 (2006.01) A61K 31/197 (2006.01) A61K 31/167 (2006.01) A61P 17/02 (2006.01)

Описание изобретения

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к средствам, обладающим антимикробным, сорбционным, ангиопротекторным, анальгезирующим и ранозаживляющим действием на местные воспалительные процессы кожи и мягких тканей в условиях ишемии, используемые в хирургии, травматологии и дерматологии.

Лечение ран в условиях ишемии в современном мире является проблемой, которая доставляет определенные трудности в хирургической практике врача [Терехов А. Г. и др. Местное лечение контаминированной кожной раны оригинальной лекарственной комбинацией в сочетании с магнитотерапией в эксперименте // Медицина экстремальных ситуаций. – 2023. – Т. 25. – №. 4. – С. 137-143.].

Кожный дефект, возникший на фоне сопутствующей соматической патологии (сахарный диабет, хроническая артериальная и венозная недостаточность), приводит к инвалидизации пациентов, косметическим дефектам, а также способствует созданию условий для распространения инфекции, повышающей угрозу развития язвенно-некротического процесса и гангрены [Марков С. Н., Спиридонов А. А., Слепов А. В. Возможность применения жировой аутоткани для этапного закрытия раны голени // Раны и раневые инфекции. Журнал имени профессора Б. М. Костючёнка. – 2021– Т. 8. – № 3. – С. 48-53.].

В Российской Федерации (РФ) ежегодно выявляется 2,5 – 3,0 млн. пациентов с ранами в условиях ишемии, а в Европейских странах от 50 до 100 на сто тысяч жителей [Limb salvage and survival in chronic limb-threatening ischemia: The need for a fast-track team-based approach / G. Ventoruzzo, G. Mazzitelli, U. Ruzzi [ et al.] // Journal of Clinical Medicine. – 2023. – Vol. 12, Iss. 18. – Art. 6081.].

В РФ в амбулаторных условиях на каждый клинический случай трофической язвы тратится около 100-150 тыс. рублей, в стационаре требуется 200 и более тыс. рублей [Григорьян А. Ю., Терехов А. Г. Венозные трофические язвы // Хирургия. Журнал им. НИ Пирогова. – 2022. – Т. 1. – С. 73-80.].

В США, Великобритании, Германии общие затраты составляют 1-2,5 миллиарда долларов в год [Туркин П. Ю. и др. Современные тенденции в лечении венозных трофических язв у пожилых пациентов // Стационарозамещающие технологии: Амбулаторная хирургия. – 2022. – №. 1. – С. 32-40.].

В силу того, что повреждённые участки тканей являются уязвимым местом для возникновения инфекционных процессов, возникают такие осложнения, как гангрена конечностей, остеомиелит, флегмона и другие опасные состояния, приводящие к ампутации нижней конечности [Мусаева А. М. Новый подход к патогенезу и лечению трофических язв // Вестник медицинского института «РЕАВИЗ». Реабилитация, Врач и Здоровье. – 2023. – Т. 13. – №. 1. – С. 27-36.].

Ежегодное число ампутаций конечности варьирует от 13,7 до 32,3 на каждые 100 тыс. населения экономически развитых стран, а последствия ампутации приводят к летальности в 50 % случаев в течение первого года, что определяет актуальность решения этой проблемы в современной хирургии [Куликович Ю. К. и др. Отдаленные результаты профундопластики у пациентов с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей в зависимости от состояния дистального русла // Проблемы здоровья и экологии. – 2023. – Т. 20. – №. 3. – С. 46-52.].

Лечение ран в условиях ишемии направлено, прежде всего, на восстановление артериального кровотока и на улучшение местной перфузии тканей. Для этого выполняется шунтирующие и эндоваскулярные вмешательства [Houlind K. Surgical revascularization and reconstruction procedures in diabetic foot ulceration // Diabetes/Metabolism Research and Reviews. – 2020. – Т. 36. – С. e3256.].

Реконструктивные операции при трофических нарушениях далеко не всегда выполнимы, и тогда остается уповать на грамотное и эффективное местное лечение. Местное лечение должно быть направлено на профилактику инфекционного процесса, на улучшение локального кровотока, на ускорение регенераторных процессов. Данные обстоятельства диктуют необходимость в разработке новых лекарственных средств и раневых покрытий для лечения ран, возникших в условиях ишемии, а также проведения их доклинических исследований [Cooke J. P., Meng S. Vascular regeneration in peripheral artery disease. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. – 2020. –Т. 40. – №. 7. – С. 1627–34.].

По данным литературы использование антисептических средств ускоряет процесс заживления раны [Аль-Канани Э. С., Шевченко Е.Г., Гостищев В. К и др. Оценка эффективности модифицированного серебром монтмориллонита в лечении больных с инфекцией кожи и мягких тканей. // Актуальные проблемы медицины. – 2022. – Т. 44. – №. 3. – С. 302-314.]

Появление и распространение бактерий с множественной лекарственной устойчивостью к антибактериальным средствам и разработка антисептиков нового поколения с меньшим количеством побочных эффектов диктуют необходимость использовать антисептические препараты в качестве основного средства для профилактики и лечения раневой инфекции [Сергеев А. Н., Морозов А.М., Аскеров Э.М. и др. Методы локальной антимикробной профилактики инфекции области хирургического вмешательства. Казанский медицинский журнал. – 2020. – Т. 101. – №. 2. – С. 243-248.]

При лечении ран в условиях ишемии рекомендовано использование средств, стимулирующих регенераторные процессы в ране. Таким веществом является декспантенол (ДЕК), при местном использовании которого процесс заживления ран ускоряется и происходит восстановление барьерной функции верхних слоев эпидермиса после повреждения кожи [Gorski J, Proksch E, Baron JM, et al. Dexpanthenol in wound healing after medical and cosmetic interventions (postprocedure wound healing) // Pharmaceuticals. –2020. – Т. 13. – №. 7. – С. 138].

Прототипом нашего изобретения рассматривается лекарственное средство, которое содержит в качестве основы натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, а в качестве лечебных компонентов – комбинацию антисептика бензалкония хлорида, стимулятора регенерации тканей декспантенола, ангиопротектора 2% раствора пентоксифиллина (Патент РФ №2812221 «СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАН КОЖИ И МЯГКИХ ТКАНЕЙ»).

Однако данное средство представляет собой мазь, в составе которой содержится один вид антисептика, обладающий ограниченным спектром антимикробной активности. Для воздействия на большее количество видов микроорганизмов, имеющих резистентность к бензалконию хлориду, авторы предлагают добавить в состав мази препарат «Мирамистин», а основу прототипа (натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы) заменить на ПЭО-400, обладающего также противомикробной активностью, способствующий пролонгированному высвобождению действующих веществ и лучшей растворимости активной фармацевтической субстанции, для местной анальгезии авторы предлагают включить в состав мази тримекаин.

Техническим результатом изобретения является создание эффективного средства для лечения ран в условиях ишемии, обладающего противомикробным, сорбционным, ангиопротекторным, анальгезирующим и ранозаживляющим действием.

Технический результат достигается тем, что средство для лечения ран в условиях ишемии является мазью и содержит в качестве лечебных компонентов комбинацию антисептика бензалкония хлорид, в качестве ангиопротектора 2% раствор пентоксифиллина, в качестве стимулятора регенерации тканей декспантенол, отличающееся тем, что в качестве антисептика дополнительно содержит мирамистин, в качестве анестетика 2% раствор тримекаина, в качестве основы полиэтиленоксид молекулярной массой 400 в следующих массовых долях:

Характеристика объектов:

Декспантенол. Лекарственное средство, витамин группы В – производное пантотеновой кислоты. Используется для увлажнения и лечения различных повреждений кожи в составе фармацевтических и косметических продуктов. Декспантенол участвует в процессах ацетилирования, углеводном и жировом обмене, в синтезе ацетилхолина, кортикостероидов, порфиринов; стимулирует регенерацию кожи, слизистых оболочек, нормализует клеточный метаболизм, ускоряет митоз и увеличивает прочность коллагеновых волокон. Оказывает регенерирующее, метаболическое и слабое противовоспалительное действие.

Бензалкония хлорид. Оказывает микробостатическое и микробоцидное действие на грамположительные, в больших дозах – на грамотрицательные бактерии и грибы рода Candida. Он известен и как консервант, который используют для предотвращения микробной контаминации при длительном хранении лекарственных форм, в частности мазей, гелей и др. Кроме антисептического, обладает дезодорирующим действием. Помимо этого, бензалкония хлорид является катионным поверхностно активным веществом, который способен влиять на степень измельчения лекарственных веществ, тем самым повышая их биодоступность и эффективность.

Мирамистин. Оригинальный, патентованный лекарственный препарат, антисептик, относится к группе катионных поверхностно активных веществ, а именно к четвертичным аммониевым соединениям. Обладает выраженным бактерицидным действием в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных бактерий в виде монокультур и микробных ассоциаций, включая госпитальные штаммы с полирезистентностью к антибиотикам.

Пентоксифиллин. Производное пурина. Улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, ингибирует ФДЭ, повышает концентрацию цАМФ в тромбоцитах и АТФ в эритроцитах с одновременным насыщением энергетического потенциала, что в свою очередь приводит к вазодилатации, снижению общего периферического сопротивления сосудов, возрастанию ударного объёма крови и минутного объёма крови без значительного изменения частоты сердечных сокращений. Приводит к усилению коллатерального кровообращения, увеличению объёма протекающей крови через единицу сечения. Снижает вязкость крови, вызывает дезагрегацию тромбоцитов, повышает эластичность эритроцитов. Улучшает микроциркуляцию в зонах нарушенного кровоснабжения.

Тримекаин. Местный анестетик. Блокада инициации и проведения нервных импульсов: снижение проницаемости клеточных мембран нейронов для ионов Na+, вероятно путем прикрепления к натриевым каналам, и увеличение проницаемости для K+, что обратимо стабилизирует клеточную мембрану и угнетает ее деполяризацию, нарушает распространение потенциала действия и приводит к блокаде проводимости.

Полиэтиленоксид – М.м. 400. ПЭО-основа обезвоживает микробную клетку, резко снижает ее биологическую активность и ослабляет сопротивляемость к различным лекарственным средствам, в результате чего существенно возрастает антимикробная активность многих антибиотиков, сульфаниламидов и антисептиков. Благодаря способности ПЭО абсорбировать экссудат, а вместе с ним и микробные токсины продукты распада тканей, биологически активные вещества – лизосомальные ферменты и другие медиаторы воспалительного процесса, «обрывая» тем самым его прогрессирующее течение, они обуславливают потенцирующее влияние на лечебный эффект лекарственного препарата в целом.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Технология осуществлялась в асептических условиях и включала несколько этапов:

1. Приготовление раствора бензалкония хлорида: в таррированную фарфоровую чашку поместить рассчитанное количество раствора пентоксифилина 2% и 0,01% раствора мирамистина, растворить в полученном растворе бензалкония хлорид.

2. К полученному раствору по пункту 1 добавить рассчитанное количество полиэтиленоксида М.м. 400 (ПЭО М.м. 400) и перемешать до однородной консистенции.

3. Введение декспантенола, тримекаина и пентоксифиллина: к полученному по пункту 2 раствору с лекарственными веществами по частям добавлять при перемешивании декспантенол, раствор тримекаина 2%, затем раствором пентоксифилина 2% довести до заданного объема.

ПРИМЕР ПО СПОСОБУ ПОЛУЧЕНИЯ

1. Приготовление раствора бензалкония хлорида: в таррированную фарфоровую чашку поместить рассчитанное количество раствора пентоксифилина 2% (80 массовых долей) и 0,01% раствора мирамистина (0,5 массовых долей), растворить в полученном растворе бензалкония хлорид (0,02 массовые доли).

2. К полученному раствору по пункту 1 добавить рассчитанное количество полиэтиленоксида М.м. 400 (ПЭО М.м. 400) (2,0 массовые доли) и перемешать до однородной консистенции.

3. Введение декспантенола, тримекаина и пентоксифиллина: к полученному по пункту 2 раствору с лекарственными веществами по частям добавлять при перемешивании декспантенол (5,0 массовых долей), раствор тримекаина 2% (2,0 массовые доли), затем раствором пентоксифилина 2% довести до 100,0 массовых долей.

ПРИМЕР ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Эксперименты in vivo выполнены на 60 белых крысах-самцах породы «Вистар» (2 экспериментальные группы по 30 животных), на базе «Лаборатории экспериментальной хирургии и онкологии НИИ ЭМ» Курского государственного медицинского университета: в первой группе (контрольная группа) лечение ран в условиях ишемии проводилось «Средством для лечения ран кожи и мягких тканей» (патент РФ №2812221), во второй группе (опытная группа) – предлагаемой нами новой комбинацией лекарственных средств.

Животным производилось моделирование раны в условиях ишемии (патент РФ на изобретение №2807383).

На 5-й день после иссечения кожного лоскута начинали лечение, с этого момента шёл отчет эксперимента. В каждой группе животных последовательно выводили из эксперимента на 1-е, 3-и, 5-е, 8-е, 10-е сутки лечения посредством передозировки наркоза (по 6 животных). Во всех группах эксперимента проводили ежедневные перевязки раны 1 раз в сутки в течение 10 дней.

В группе «опытная» на раневую поверхность наносили разработанное нами средство. Течение раневого процесса у экспериментальных животных оценивали на основании данных планиметрии (метод Л.И. Поповой), микробиологического посева ткани раны, рН-метрии, лазерной допплеровской флоуметрии. Все данные подверглись статистической обработке, вычисляли медиану, 25 и 75 перцентили (Ме (25;75)). Достоверность оценивали с использованием критерия Манна-Уитни. Различия считали статистически достоверными при p<0,05.

На первые сутки наблюдения в обеих группах обсемененность ран составляла в среднем 6,2 (6,0; 6,4) х104 КОЕ/г. В последующем на 3 сутки в контрольной группе обсемененность ран снизилась до 1,1 (1,0; 1,4) х104, в опытной 0,9 (0,5; 1,0) х104, а уже на 5-е сутки в данных группах рост микроорганизмов при микробиологическом исследовании фрагмента раны отсутствовал.

Данные планиметрического исследования показали, что исходная площадь раневого дефекта составляла 148-151 мм2. В контрольной группе на 10 сутки площадь ран уменьшилась до 10,25 (9,9; 15,3) мм2, а в опытной до 7,46 (5,91; 10,1) мм2, данные различия были статистически достоверны.

При этом скорость заживления ран в контрольной группе была максимальной на отрезке 1-3 сутки и на 3-5 сутки наблюдения, и составляла 15,4 (14,6; 16,2) и 13,6 (8,6; 15,3) %/сутки соответственно, в опытной на отрезке 1-3 сутки и на 3-5 сутки наблюдения составляла 17,3 (15,4; 19,3) и 16,7 (13,6; 18,4) %/сутки соответственно (различия между группами статистически значимы). Таким образом, полученные данные планиметрического исследования подтверждают высокую эффективность разработанного нами средства (опытная серия).

При определении кислотно-щелочного состояния раны было выявлено, что на момент начала эксперимента неповрежденная кожа у экспериментальных животных имела рН 5,2-5,9. После моделирования раны на 1 сутки эксперимента показатель рН ран в обеих группах составлял 7,61 (7,54; 7,91) и 7,64 (7,44; 7,74) (контрольная и опытная группа соответственно). На 10 сутки в контрольной группе и в опытной среда в ране была в слабокислом диапазоне (5,15 (5,0; 5,39)) и 5,11 (5,04; 5,32) соответственно и имела значения равные исходным показателям неповрежденной кожи.

При анализе данных, полученных при лазерной допплеровской флоуметрии было выявлено, что на первые сутки средневзвешенный показатель в контрольной группе составлял 227,58 (213,24; 243,1) перфузионных единиц, а в опытной – 227,2 (219,58; 245,9) перфузионных единиц, различия между группами на первые сутки не имели статистической значимости. К 10 суткам в контрольной группе показатель достиг 474,64 (457,18; 462,5), а в опытной – 491,21 (489,7; 499,8) перфузионных единиц, различия между группами были статистически достоверны. Таким образом, можно с уверенностью говорить о достоверном улучшении микроциркуляции в области раневого дефекта в опытной группе по сравнению с контрольной.

Таким образом, на основании проведенного исследования можно заключить, что применение разработанного нами средства для лечения ран в условиях ишемии способствует сокращению площади ран, снижению обсемененности раневой поверхности, улучшает микроциркуляцию в области раневого дефекта, что в комплексе приводит к раннему появлению зрелых грануляций и быстрой эпителизации раневой поверхности.

Формула изобретения

Средство для лечения ран в условиях ишемии является мазью и содержит в качестве лечебных компонентов комбинацию антисептика бензалкония хлорид, в качестве ангиопротектора 2% раствор пентоксифиллина, в качестве стимулятора регенерации тканей декспантенол, отличающееся тем, что в качестве антисептика дополнительно содержит мирамистин, в качестве анестетика 2% раствор тримекаина, в качестве основы полиэтиленоксид молекулярной массой 400 в следующих массовых долях:

Изобретение "Средство для лечения ран в условиях ишемии" (Терехов Алексей Геннадьевич, Григорьян Арсен Юрьевич, Мишина Екатерина Сергеевна, Бежин Александр Иванович, Панкрушева Татьяна Александровна, Иванов Илья Сергеевич, Чекмарева Марина Семеновна, Жиляева Людмила Владимировна, Буканова Полина Александровна ) отмечено юбилейной наградой (25 лет Российской Академии Естествознания)
Медаль Альфреда Нобеля

Оформление наградных документов и заказ каталога