Система доставки 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для перорального применения в форме гастроретентивной таблетки

Название	Система доставки 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для перорального применения в форме гастроретентивной таблетки
Разработчик (Авторы)	Салахетдинов Дамир Хизбуллаевич, Забозлаев Александр Александрович, Рождественский Александр Викторович
Вид объекта патентного права	Изобретение
Регистрационный номер	2734970
Дата регистрации	26.10.2020
Правообладатель	Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная Компания "ФАРМАСОФТ"
Область применения (класс МПК)	A61K 31/4425 (2006.01) A61K 31/25 (2006.01) A61K 9/20 (2006.01)

Описание изобретения

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине и ветеринарии и описывает систему доставки 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (далее ЭМГПС) для перорального применения в форме таблетки. Изобретение может быть использовано в медицине или ветеринарии в качестве лекарственного средства для перорального применения ЭМГПС для лечения и профилактики различных заболеваний и патологических состояний организма человека или животных.

Лекарственные препараты с ЭМГПС нашли эффективное применение в различных областях клинической медицины: неврологии, психиатрии, кардиологии, офтальмологии, хирургии, стоматологии, эндокринологии и др.

Препараты с ЭМГПС (торговое название - Мексидол® и др.) широко применяются в качестве антиоксидантного и антигипоксического средства, характеризующегося широким спектром фармакологического действия и высокой эффективностью (ноотропное и транквилизирующее действие - патент RU 2065299, противоишемическое и антиатеросклеротическое действие - патент RU 2144822, антиангинальное - патент RU 2168993, гепатопротекторное - патент RU 2189817, антибактериальное - Пат. RU 2157686 и другие).

ЭМГПС применяют при лечении следующих заболеваний/состояний человека:

- сердечной недостаточности;

- ишемической болезни сердца в составе комплексной терапии;

- острых нарушений мозгового кровообращения;

- последствий острых нарушений мозгового кровообращения, в т.ч. после транзиторных ишемических атак, в фазе субкомпенсации в качестве профилактических курсов;

- легких черепно-мозговых травм, последствий черепно-мозговых травм;

- энцефалопатии различного генеза (дисциркуляторные, дисметаболические, посттравматические, смешанные);

- синдрома вегетативной дистонии;

- легких когнитивных расстройств атеросклеротического генеза;

- тревожных расстройств при невротических и неврозоподобных состояниях;

- купирования абстинентного синдрома при алкоголизме с преобладанием неврозоподобных и вегетативно-сосудистых расстройств, постабстинентных расстройств;

- состояний после острой интоксикации антипсихотическими средствами;

- астенических состояний, а также для профилактики развития соматических заболеваний под воздействием экстремальных факторов и нагрузок;

- воздействия экстремальных (стрессорных) факторов;

и профилактики:

- обострений сердечной недостаточности;

- обострений ишемической болезни сердца.

Известны композиции на основе ЭМГПС в виде различных лекарственных форм: раствора для парентерального введения (Раствор Мексидола® 5% для инъекций Р N002161/01, патенты RU 2205640, 2380089, 2398583), таблеток (Мексидол® таблетки, покрытые оболочкой, 0,125 г ЛСР-002063/07), капсул (патент RU 2144822, 2145855).

Для обеспечения максимальной биодоступности действующего вещества, точной дозировки, а также интенсивной терапии пациентов в случаях необходимости быстрого создания в крови высоких концентраций лекарственного средства наиболее предпочтительны лекарственные формы для инъекционного введения. Вместе с тем общеизвестны ряд недостатков данного пути введения - риск инфицирования, необходимость присутствия квалифицированного персонала, болезненность инъекций и, как следствие, невозможность длительного (более 3-4 недель) лечения парентеральными лекарственными формами.

Кроме того, инъекционная форма не обеспечивает длительного ноотропного эффекта, при этом наблюдается изменение спектра фармакологической активности препарата, что выражается в повышении агрессивности, эмоциональной реактивности, снижении антистрессорного действия [см. описание RU 2065299].

Многогранное применение ЭМГПС требует создание лекарственных форм с различной скоростью всасывания, попадания активного вещества в кровь и поддержания его активной концентрации в крови (от максимально быстрого при экстренных ситуациях до продолжительного при длительном лечении), что напрямую ставит вопрос о необходимости получения системы доставки, обеспечивающей как высокую биодоступность активного вещества, так и создающей возможность поддержания его концентрации в плазме крови, достаточной для длительного терапевтического воздействия. Готовые лекарственные формы, известные до настоящего времени, не могут удовлетворить этот запрос. Поддержание активной концентрации в плазме в течение относительно продолжительного периода времени происходит посредством приема больших доз лекарственных форм или введением их несколько раз в сутки. Такие дозы могут создать токсичное и нежелательно высокое содержание лекарственного средства в организме больного. Введение лекарственного средства с некоторыми временными интервалами приводит к образованию колеблющегося уровня лекарственного средства, так называемого пикового и провального действия, что в свою очередь ведет к неэффективности или неудаче лечения, увеличению риска появления побочных токсических эффектов. Поэтому больным при длительной терапии некоторых заболеваний/состояний желательно иметь относительно постоянную концентрацию введенного лекарственного средства в крови.

Учитывая вышеуказанные обстоятельства, является актуальной разработка лекарственных форм для перорального введения для длительной терапии пациентов в амбулаторных условиях.

Задачей изобретения является разработка системы доставки ЭМГПС для перорального применения в форме таблетки, обеспечивающей повышенную биодоступность с одновременным продолжительным поддержанием необходимой концентрации активного вещества в плазме крови.

Авторами изобретения, описанного в патенте RU 2444359, который может быть указан в качестве ближайшего аналога, была предпринята попытка решение этой задачи. Ими был разработан состав таблеток с ЭМГПС с модифицированным высвобождением. Описанная лекарственная форма представляет собой таблетки, имеющие в своей структуре сфероиды с активным веществом, покрытые оболочкой. В зависимости от состава оболочек были созданы формы с различной растворимостью активного вещества. Для каждой группы полученных сфероидов определяли профиль растворения и на основании полученных данных рассчитывали необходимое соотношение сфероидов в готовой лекарственной форме для достижения требуемого профиля растворения. Профиль растворения получали, используя аппарат 2 фармакопеи США (USP аппарат 2): объем среды растворения 900 мл; скорость вращения мешалки 50 об/мин; температура ванны 37±0,5°С. Среда растворения 0,1 N HCl0- в течение 2 ч, остальное время - фосфатный буфер, рН 6,8.

Однако в описании патента отсутствуют сведения, позволяющие убедиться в решении поставленной задачи. Исследования, представленные в патенте, свидетельствуют лишь об изменении профиля растворения при прохождении лекарственной формы из одной среды растворения (соответствующей рН желудка) в другую (соответствующей рН кишечника). Достижение и поддержание необходимой концентрации в плазме крови, а также степень абсорбции/всасывания активного вещества в представленных исследованиях не изучались.

Лекарственные формы формируются для обеспечения и контроля требуемого высвобождения и растворения действующего вещества. Абсорбции подвергается растворенное вещество, в связи с этим процесс растворения (количество и скорость перехода ЛС в раствор), является одним из наиболее значимых факторов в обеспечении требуемой биодоступности фармакологически активного вещества из готовой лекарственной формы. Однако, помимо растворимости существуют и другие биофармацевтические факторы способные значимо модифицировать конечные свойства таблетированной микросистемы, что в конечном итоге может приводить к существенным различиям в биодоступности (см. Сеткина С.Б. и др. Биофармацевтические аспекты технологии лекарственных средств и пути модификации биодоступности, Вестник ВГМУ, 2014, том 13, №4, с. 162-172). Только при выявлении достоверной in vivo in vitro корреляции можно позволить проводить оценку поведения лекарственного средства in vivo путем изучения его кинетики растворения и, таким образом, оценивать его биодоступность (см. Раменская Г.В и др. In vivo - in vitro корреляция (ivivc): современный инструмент для оценки поведения лекарственных форм в условиях in vivo, Медицинский альманах, 2011, №1 (14) март, с. 222-226). В патенте RU 2444359 отсутствуют сведения о in vivo in vitro корреляции, в связи с этим приведенные исследования растворимости не могут свидетельствовать о повышении биодоступности ЭМГПС.

В результате проведенных нами исследований неожиданно было установлено, что биодоступность может быть повышена в результате создания системы доставки ЭМГПС, способной удерживать активное вещество более 6 часов в желудке. Также было доказано, что биодоступность при использовании лекарственных форм с пролонгированным действием сопоставима с таблетками немедленного высвобождения. Наши исследования позволили опровергнуть мнение специалистов о том, что используя пролонгированную форму с ЭМГПС можно повысить биодоступность. Составы с замедленным (пролонгированным) высвобождением начинают высвобождать ЭМГПС в разных отделах ЖКТ (начиная с желудка и заканчивая прямой кишкой), что не способствует повышению его биодоступности.

Решение задачи контролируемого всасывания активного вещества в кровь для достижения нужной концентрации и ее поддержания и/или изменения во времени достигается вспомогательными веществами, модулирующими/контролирующими высвобождение активного вещества, при этом было установлено, что повышение биодоступности возможно в том случае, если система доставки высвобождает ЭМГПС в желудке длительное время.

Настоящее изобретение обеспечивает новую технологию доставки лекарственного средства (ЭМГПС) с гастроретентивной (гастро-удерживающей) системой доставки.

Преимущества данного способа доставки лекарственного средства (ЭМГПС) по сравнению с аналогичными лекарственными препаратами, включающими ЭМГПС различного способа высвобождения, заключаются в том, что высвобождение происходит только в определенном отделе ЖКТ (большую часть в желудке), где наблюдается наибольшая биодоступность (всасывание) ЭМГПС.

В настоящее время было обнаружено, что ЭМГПС, который хорошо растворим, можно вводить перорально способом, который продлит время его высвобождения, чтобы распределить скорость его всасывания более равномерно на протяжении длительного времени. Это значительно уменьшит проблемы временной передозировки, вызванной начальным скачком концентрации, попадающей в кровоток сразу после введения и последующей недостаточной дозировки, и вместо этого контролирует дозировку до более безопасных и более эффективных уровней в течение длительного периода времени.

Кроме того, было обнаружено, что для ЭМГПС возникают проблемы из-за высвобождения его в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта из-за низкой способности абсорбции в кровоток в нижних отделах желудочно-кишечного тракта.

Целью настоящего изобретения является создание системы доставки лекарственного средства, которая остается в желудке в течение, по меньшей мере, 6 часов.

Изобретение относится к гастроретентивной системе доставки ЭМГПС, обеспечивающей длительное время пребывания ее в желудке.

Гастроретентивные системы доставки в виде набухающих в желудке таблеток, а также способы их получения описаны в патентах ЕР 1886665, US 6340475 и международной заявке WO 03035177. Из указанных документов известны полимеры, используемые в гастроретентивных набухающих в желудке таблетках. Удержание в желудке может происходить в результате набухания и/или мукоадгезии системы доставки. Однако ранее не была описана пригодность, а тем более эффективность данных систем доставки для ЭМГПС с улучшением биодоступности.

Подбор полимеров для получения такой системы доставки, находится в области знаний специалиста и зависит от свойств полимеров, их молекулярной массы и от желаемой скорости высвобождения ЭМГПС и продолжительности удержания в желудке. Правильно подобранная комбинация полимеров может обеспечить более контролируемое высвобождение и всасывание ЭМГПС, что приводит не только к повышению биодоступности, но и сокращению количества приемов препарата. Объектом изобретения является система пероральной доставки 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в виде гастроретентивной таблетки.

Агент для получения системы доставки ЭМГПС согласно изобретению содержит, по меньшей мере, один полимер, который сочетает в себе контролирующее в желудке набухание, высвобождение ЭМГПС в желудке и мукоадгезивные свойства. Согласно изобретению система может содержать один полимер с такими свойствами или комбинацию полимеров, обеспечивающих необходимые свойства. Примеры полимеров указаны в Таблице 1.

В качестве такого полимера предпочтительно могут быть использованы полиалкиленоксиды (полиэтиленоксид и полипропиленоксид; сополимеры этиленоксида и пропиленоксида). Наиболее предпочтительным является использование полиэтиленоксида (ПЭО). Этот полимер может быть скомбинирован с другими функциональными эксципиентами- полимерами, указанными в таблице 1.

Массовое соотношение 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината к полиэтиленоксиду предпочтительно составляет от 2,6:1 до 1,3: 1.

Также изобретение относится к удерживаемой в желудке таблетке, в которой матрица представляет собой агент доставки и ЭМГПС в терапевтически эффективном количестве. Таблетка может содержать ЭМГПС в количестве от 125 мг до 1500 мг.......

Формула изобретения

1. Применение по меньшей мере одного контролирующего высвобождение в желудке полимера с мукоадгезивными свойствами, где по меньшей мере один полимер выбран из полиалкиленоксида, для получения системы пероральной доставки 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в форме гастроретентивной таблетки.

2. Применение по п. 1, где по меньшей мере один указанный полиалкиленоксид выбран из полиэтиленоксида, полипропиленоксида или сополимера этиленоксида и пропиленоксида.

3. Применение по п. 2, где массовое соотношение 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината к полиэтиленоксиду составляет от 2,6:1 до 1,3:1.

4. Применение по п. 1 или 2, где указанная гастроретентивная таблетка дополнительно содержит полимер, выбранный из группы, включающей кармеллозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, целлюлозу микрокристаллическую, поливинилпирролидон или их смеси.

5. Гастроретентивная таблетка, содержащая систему пероральной доставки по любому из пп. 1-4 и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в терапевтически эффективном количестве.

6. Таблетка по п. 5, отличающаяся тем, что покрыта пленочной оболочкой.

7. Таблетка по п. 5, отличающаяся тем, что дополнительно содержит лубрикант.

8. Таблетка по п. 7, отличающаяся тем, что в качестве лубриканта содержит стеарат магния.

9. Таблетка по п. 5, отличающаяся тем, что содержит 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в количестве от 125 мг до 1500 мг.

10. Таблетка по п. 5, отличающаяся тем, что содержит компоненты в следующем соотношении, мас. %:

11. Таблетка по п. 5, отличающаяся тем, что содержит компоненты в следующем соотношении, мас. %:

12. Таблетка по п. 5, отличающаяся тем, что содержит компоненты в следующем соотношении, мас. %:

или

или

или

13. Таблетка по любому из пп. 5-12, отличающаяся тем, что предназначена для антиоксидантного и/или антигипоксантного и/или мембранопротекторного действия.

14. Способ повышения биодоступности 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, характеризующийся тем, что его вводят перорально в виде гастроретентивной таблетки по любому из пп. 5-12 нуждающемуся в этом субъекту 1 раз в сутки.

Изобретение "Система доставки 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для перорального применения в форме гастроретентивной таблетки" (Салахетдинов Дамир Хизбуллаевич, Забозлаев Александр Александрович, Рождественский Александр Викторович ) отмечено юбилейной наградой (25 лет Российской Академии Естествознания)
Медаль Альфреда Нобеля

Оформление наградных документов и заказ каталога