АГОНИСТ СИГМА-1 РЕЦЕПТОРОВ 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]-бензимидазола дигидрохлорид и/или основание - НОВОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТНОСТИ У ПАЦИЕНТОВ, СТРАДАЮЩИХ АЛКОГОЛЬНОЙ КАРДИОМИОПАТИЕЙ

Название	АГОНИСТ СИГМА-1 РЕЦЕПТОРОВ 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]-бензимидазола дигидрохлорид и/или основание - НОВОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТНОСТИ У ПАЦИЕНТОВ, СТРАДАЮЩИХ АЛКОГОЛЬНОЙ КАРДИОМИОПАТИЕЙ
Разработчик (Авторы)	Середенин С.Б., Крыжановский С.А., Колик Л.Г., Цорин И.Б., Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Ионова Е.О., Сорокина А.В., Дурнев А.Д., Алексеев К.В.
Вид объекта патентного права	Изобретение
Регистрационный номер	2691636
Дата регистрации	17.06.2019
Правообладатель	Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова"
Область применения (класс МПК)	A61K 31/5377 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01) A61P 25/30 (2006.01)

Описание изобретения

Изобретение относится к медицине, в частности, фармакологии, и касается применения известного лекарственного средства - агониста сигма-1 рецепторов афобазола - 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио]-бензимидазола дигидрохлорида, - в качестве средства для профилактики внезапной сердечной смерти у пациентов, страдающих алкогольной кардиомиопатией.

Хронический алкоголизм и, в частности, сопутствующая ему алкогольная кардиомиопатия, входит в группу основных заболеваний, обуславливающих высокую инвалидизацию и летальность в большинстве развитых стран Европы и Северной Америки [John U., Hanke М. Eur. J. Public Health. 2003. V. 13. P. 275-277; Mokdad A.H. et al. JAMA. 2004. V. 291. №10. P.1238-1245; Rehn J. et al. Prevent. Chronic Dis. 2006. V. 3. №4. P. 1-19; Balakrishnan R. et al. J. Public Health. 2009. V. 31. №3. Р. 366-373]. В России смертность от алкогольной кардиомиопатии составляет 26,6 на 10000 населения [Лазарева И.Н., Десятников К.А. Избранные вопросы судебной медицины и экспертной практики. 2010. №11. С. 82-84]. В Москве алкогольная кардиомиопатия является непосредственной причиной смерти в 1/3 всех случаев смерти от злоупотребления алкоголем и, как минимум, не уступает таковой от цирроза печени [Верткин А.Л. с соавт. Лечащий врач. 2009. №7: 17-20].

Алкогольная кардиомиопатия как по патогенезу, так и по особенностям своей клинической картины в значительной мере отличается от других наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы. С 1996 года алкогольная кардиомиопатия выделена в отдельную нозологическую форму (МКБ - 142.6) и рассматривается ВОЗ в разделе «специфические дилатационные кардиомиопатии». Это связано с тем, что в ее основе лежит некоронарогенное, невоспалительное моноэтиологическое алкоголь-обусловленное токсическое повреждение сердечной мышцы, в силу чего лекарственные средства, традиционно применяемые для лечения коронарогенного повреждения миокарда (органические нитраты, β-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ), как правило, недостаточно эффективны для лечения данной патологии. Более того, известный отечественный терапевт, академик В.Т. Ивашкин, полагает, что до середины первого десятилетия XXI века вразумительной схемы лечения алкогольной кардиомиопатии не было разработано [Ивашкин В.Т. с соавт. Медицинская помощь: Научно-практический журнал. 2006. №.3. С. 11-15].

В последнее время как отечественные, так и зарубежные кардиологи сходятся во мнении, что наиболее перспективным патогенетическим подходом к лечению дилатационной сердечной недостаточности - основного клинического маркера алкогольной кардиомиопатии - является использование лекарственных средств метаболического действия, блокирующих аномальное окисление свободных жирных кислот в кардиомиоцитах - триметазидин, милдронат и др. [Верткин А.Л. с соавт. Лечащий врач. 2009. №7: 17-20; Драпкина О.М. Эффективная фармакотерапия в кардиологии и ангиологии. 2008, №1: 1-5; Дзивина М.Ю. с соавт. Терапевт. 2010. №2: 13-18; Sakvarelidze Е.Р. et al. Georgian Med. News. 2006:135: 131-134; Gao D. et al. Heart. 2011: 97(4): 278-286; Zhang L. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2012: 59(10):913-922]. Эти лекарственные средства достаточно успешно оптимизируют метаболические процессы, протекающие в поврежденных алкоголем кардиомиоцитах, и тем самым уменьшают интенсивность патологического ремоделирования сердца и, следовательно, в той или иной мере восстанавливают насосную функцию левого желудочка сердца.

Однако, поскольку триметазидин и близкие к нему по механизму лекарственные средства не обладают выраженным антиаритмическим, в частности, противофибрилляторным действием, они мало перспективны в плане профилактики такого грозного осложнения алкогольной кардиомиопатии как внезапная сердечная смерть. Показано, что у пациентов, страдающих алкогольной кардиомиопатией, риск возникновения внезапной сердечной смерти по сравнению с непьющими возрастает вдвое [Wannamethee G., Shaper A.G. Br. Heart J. 1992. V. 68. №5. Р. 443-448]. По данным различных авторов внезапная сердечная смерть диагностируется у 30-40% пациентов, страдающих алкогольной кардиомиопатией [Чазов Е.И. 2008. 2.0 www.med2.ru; Vikhert A.M. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 1986. V. 8. Suppl.A. P. 3A-11A; Rehm J. et al. Addiction. 2001. V. 106. Suppl.1. P. 11-19; Iacovoni A. et al. J. Cardiovasc. Med. 2010. V. 11. №12. Р. 884-892]. При этом, по мере нарастания тяжести сердечной недостаточности риск возникновения внезапной сердечной смерти у алкоголиков прогрессивно увеличивается [Rehm J. et al. Addiction. 2001. V. 106. Suppl.1. P. 11-19; Roereche M., Rehm J. Addiction. 2013. V. 108. №9. P. 1562-1578]. Аналогичная зависимость прослеживается между количеством потребляемого алкоголя и риском возникновения внезапной сердечной смерти [Kloner R.A., Rezkalla S.H. Circulation. 2007. V. 116. №11. Р. 1306-1317]. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что среди причин внезапной сердечной смерти алкогольная кардиомиопатия занимает 2-3 место [Пермяков А.В. с соавт. Проблемы экспертизы в медицине. 2003. №10-2. С. 11-13; Klatsky A.L. Physiol. Behav. 2010. V. 100. №1. P. 76-81], а у лиц, моложе 35 лет, страдающих хроническим алкоголизмом, внезапная сердечная смерть диагностируется чаще, чем при других аритмогенных заболеваниях миокарда, в том числе аритмогенной кардиомиопатией правого желудочка и ишемической болезни сердца [Гордеева М.В. с соавт. Вестник аритмологии. 2012. №68. С. 27-37].

Помимо собственно пациентов, страдающих алкогольной кардиомиопатией, в зону высокого риска возникновения внезапной сердечной смерти попадают и лица с так называемым синдромом ((Holiday Heart» или синдромом воскресного сердца [Phillips D.P. et al. Circulation. 2004. V. 110. №25. P. 3781-3788; Reedman L.A. et al. Congest. Heart Fail. 2008. V. 14. №6. P. 307-309; Smith S. et al. Emerg. Med. J. 2013], т.е. лица с абстинентным синдромом, возникшим вследствие резкого прекращения приема больших доз алкоголя.

Механизм, обуславливающий возникновение внезапной сердечной смерти у хронических алкоголиков, страдающих алкогольной кардиомиопатией, в настоящее время до конца не ясен [Чазов Е.И. 2008. 2.0 www.med2.ru; Jefferies J.L., Towbin J.A. Lancet. 2010. V. 375. №9716. P. 752-762]. Ряд исследователей полагает, что в результате токсического влияния алкоголя на кардиомиоциты в существенной мере снижается электрическая стабильность миокарда [Кульбицкий Б.Н. с соавт. Судебно-медицинская экспертиза. 2012. №2. С. 62-65; Fauchier L. et al. Eur. Heart J. 2000. V. 21. №4. P. 306-314; Krasniqi A. et al. Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. 2011. V. 115. №4. Р. 1052-1056]. Эту точку зрения подтверждают исследования, свидетельствующие о том, что у 37% пациентов, страдающих алкогольной кардиомиопатией, диагностируются поздние желудочковые потенциалы [Pochmalicki G. et al. Presse Med. 1998. V. 27. №21. P. 996-1001], которые, как хорошо известно, являются предвестниками злокачественных нарушений сердечного ритма, инициирующих фибрилляцию желудочков сердца, т.е. внезапную сердечную смерть [Santangeli P. et al. 2008. V. 41. №4. Р. 318-324; Sirrat J., White J.A. Can. J. Cardiol. 2013. V.29. №3. Р.329-336]. Однако нельзя исключить, что определенный вклад в патогенез внезапной сердечной смерти у хронических алкоголиков вносит резкое снижение насосной функции левого желудочка сердца (фракции выброса) [Laonigro I. et al. Eur. J. Heart Fail. 2009. V. 11. №5. P. 453-462; Skotzko C.E. et al. Heart Fail. Rev. 2009. V. 14. №1. P. 51-55], интенсивность которого также является независимым предиктором внезапной сердечной смерти [Chung S.S. Nat. Rev. Cardiol. 2010. V. 7. №6. Р. 318-326; Santangeli P. et al. Intern. Med. J. 2011. V. 41. №1a. Р. 55-60].

В результате фундаментальных исследований, проведенных в ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН, показано, что агонист сигма-1 рецепторов афобазол на модели хронического алкоголизма у крыс в условиях сформировавшейся алкогольной кардиомиопатии проявляет способность повышать электрическую стабильность миокарда и увеличивать насосную функцию левого желудочка сердца и тем самым понижает риск возникновения внезапной сердечной смерти.

Теоретической основой использования агониста сигма-1 рецепторов афобазола для профилактики внезапной смерти у лиц, страдающих алкогольной кардиомиопатией, явилось:

- Согласно современным представлениям сигма-1 рецепторы рассматривают как универсальное эволюционное образование, играющее роль своеобразного «ремонтного комплекса» клетки [Середенин СБ., Воронин М.В. Эксперим. и клин. фармакология. 2009. Т. 72. №1. С. 3-11];

- Плотность сигма-1 рецепторов в миокарде левого и правого желудочков сердца существенно выше, чем в других органах и тканях организма [Bhuiyan M.S., Fukunaga К. Expert Opin. Ther. Thargets. 2011. V. 15. №2. P. 145-155];

- Агонисты сигма-1 рецепторов проявляют электрофизиологические свойства, характерные для антиаритмических лекарственных средств I, III и IV классов по классификации Vaughan Williams [Johannessen М. et al. Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2009. V. 296. №5. P. 1049-1057; Kourrich S. et al. Cell. 2013. V. 152. №1-2. P. 236-247; Amer M.S. et al. Br. J. Pharmacol. 2013. V. 168. №6. P. 1445-1455];

- В условиях хронической сердечной недостаточности плотность сигма-1 рецепторов в миокарде резко снижается [Bhuiyan M.S. Expert Opin. Ther. Thargets. 2010. V. 14. №10. P. 1009-1022];

- Агонисты сигма-1 рецепторов в условиях хронической сердечной недостаточности не только восстанавливают пул сигма-1 рецепторов в миокарде, но и препятствуют развитию патологического ремоделирования левого желудочка сердца, т.е. препятствуют снижению его насосной функции [Bhuiyan M.S. Expert Opin. Ther. Thargets. 2010. V. 14. №10. P. 1009-1022].......................

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1. Динамика изменения показателей внутрисердечной гемодинамики у крыс, систематически потреблявших алкоголь.

А - по оси ординат - конечно-систолический размер, мм; по оси абсцисс - сроки алкоголизации;

Б - по оси ординат - конечно-диастолический размер, мм; по оси абсцисс - сроки алкоголизации;

В - по оси ординат - фракция укорочения, %; по оси абсцисс - сроки алкоголизации;

Г - по оси ординат - фракция выброса, %; по оси абсцисс - сроки алкоголизации.

p указано по отношению к контролю

Фиг. 2. Оригинальные эхокардиограммы.

А - эхокардиограмма контрольного животного;

Б - эхокардиограмма крысы, в течение 20 недель систематически потреблявшей алкоголь;

В - эхокардиограмма крысы, в течение 24 недель систематически потреблявшей алкоголь.

КСР - конечно-систолический размер, КДР - конечно-диастолический размер, ЛЖ - полость левого желудочка, ЗС - задняя стенка левого желудочка.

Фиг. 3. Влияние афобазола на реакцию среднего ускорения кровотока в аорте в условиях нагрузки объемом у крыс со сформировавшейся алкогольной кардиомиопатией.

По оси ординат - изменение среднего ускорения в аорте в см/сек2; по оси абсцисс - время после введения 2 мл изотонического раствора натрия хлорида в мин. р - указано по отношению к контролю.

р - указано по отношению к контролю

Р указано по отношению к интактным крысам

ГГТ - гамма-глутамилтрансфераза, АЛТ - аланин-аминотрансфераза, ACT - аспартат-аминотрансфераза, ЛПНП - липопротеины низкой плотности, ЛПВП - липопротеины высокой плотности

Р указано по отношению к алкоголизированному контролю

КСР - конечно-систолический размер левого желудочка сердца

ФУ - фракция укорочения

ФВ - фракция выброса

Формула изобретения

Применение 5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио]-бензимидазола дигидрохлорида в качестве средства для профилактики внезапной сердечной смерти при алкогольной кардиомиопатии.

Изобретение "АГОНИСТ СИГМА-1 РЕЦЕПТОРОВ 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]-бензимидазола дигидрохлорид и/или основание - НОВОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТНОСТИ У ПАЦИЕНТОВ, СТРАДАЮЩИХ АЛКОГОЛЬНОЙ КАРДИОМИОПАТИЕЙ" (Середенин С.Б., Крыжановский С.А., Колик Л.Г., Цорин И.Б., Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Ионова Е.О., Сорокина А.В., Дурнев А.Д., Алексеев К.В.) отмечено юбилейной наградой (25 лет Российской Академии Естествознания)
Медаль Альфреда Нобеля

Оформление наградных документов и заказ каталога