Фармацевтическая композиция на основе N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло [1,2-a] пиразин-3-карбоксамида

Название	Фармацевтическая композиция на основе N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло [1,2-a] пиразин-3-карбоксамида
Разработчик (Авторы)	Середенин С.Б., Гудашева Т.А., Алексеев К.В., Блынская Е.В., Юдина Д.В., Михеева А.С., Дурнев А.Д., Мокров Г.В., Яркова М.А., Жердев В.П., Колыванов Г.Б., Литвин А.А.
Вид объекта патентного права	Изобретение
Регистрационный номер	2689396
Дата регистрации	28.05.2019
Правообладатель	Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова"
Область применения (класс МПК)	A61K 31/4985 (2006.01) A61K 9/20 (2006.01) A61K 9/48 (2006.01) A61K 47/38 (2006.01) A61K 47/58 (2017.01) A61K 47/04 (2006.01) A61K 47/10 (2006.01) A61P 25/22 (2006.01)

Описание изобретения

Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, и касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества фармацевтическую субстанцию N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида (ГМЛ-1), а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при определенном количественном соотношении компонентов, выполненной в виде твердой лекарственной формы (таблетки, капсулы). Фармацевтическая композиция по изобретению обладает выраженной анксиолитической активностью, улучшенной биодоступностью и улучшенными технологическими характеристиками по сравнению с субстанцией, нетоксично и не вызывает побочных эффектов, характерных для большинства транквилизаторов.

Невротические расстройства сегодня называют самым частым видом психических заболеваний во всем мире. По данным ВОЗ распространенность выраженных невротических расстройств в развитых странах - примерно 15%, а их скрытые формы встречаются более чем у половины населения [World Health Statistics 2017. Monitoring Health for the SDGs, WHO: 2017. 103 p.; World Health Statistics 2016. Monitoring Health for the SDGs, WHO: 2016. 121 p]. Немаловажным является и социально-экономическое значение невротических расстройств (оплата нетрудоспособности, расходы на лечение, снижение работоспособности), а также их психологическая роль (влияние на личностные и социальные контакты) в жизни человека, что делает разрешение этой проблемы особенно актуальным. Одним из характерных клинических проявлений невротических расстройств являются тревожные расстройства.

Начиная с 50-х годов XX века проводятся активные поиски новых молекул, обладающих анксиолитическим (транквилизирующим, противотревожным) действием, и ведутся разработки лекарственных форм на их основе. Сегодня группа транквилизаторов (анксиолитиков) насчитывает более 100 препаратов. Только в наиболее популярном ряду производных 1,4-бензодиазепина синтезировано свыше 3 тыс. соединений, из которых более 40 используется в клинической практике [Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска анксиолитиков // Эксперим. и клин. фармакология. 2002. Т. 65, №5. С. 4-17].

Однако для транквилизаторов и, в особенности, для бензодиазепинов, характерны проявления таких побочных эффектов как гиперседация (дозозависимая дневная сонливость, снижение уровня бодрствования, нарушение координации внимания, забывчивость и др.), миорелаксация (расслабление скелетной мускулатуры, проявляющееся общей слабостью, слабостью в отдельных группах мышц), «поведенческая токсичность» (легкое нарушение когнитивных функций и психомоторных навыков, проявляющееся даже в малых дозах и выявляемое при нейропсихологическом тестировании), «парадоксальные» реакции (усиление агрессивности и ажитации (возбужденное состояние), нарушения сна, обычно проходящие самопроизвольно или после снижения дозы), психическая и физическая зависимость, возникающая при длительном применении (6-12 месяцев непрерывно), проявления которой напоминают невротическую тревогу [Бородин В.И. Побочные эффекты транквилизаторов и их роль в пограничной психиатрии // Психиатр. и психофармакол. 2000. №3. С. 72-74]. Бензодиазепины могут вызывать артериальную гипотензию (особенно при парентеральном введении), сухость во рту, диспепсию (тошнота, рвота, диарея или запор), повышение аппетита и потребления пищи, дизурию (расстройства мочеиспускания), нарушение полового влечения и потенции, а также могут повышать внутриглазное давление, поэтому противопоказаны при закрытоугольной глаукоме. При длительном применении возможно развитие толерантности [Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Побочные эффекты лекарственных веществ // Клиническая фармакология: В 2 т. / Пер. с англ. М.: Медицина, 1993. Т. 1. С. 254-294, Т. 2. С. 54-80].

Периферический бензодиазепиновый рецептор, более известный как транслокаторный протеин (18 kDa) (TSPO) представляет собой обогащенный триптофаном белок, локализующийся преимущественно на наружной мембране митохондрий в тканях, продуцирующих стероидные гормоны, таких как ткани здорового головного мозга, яичников, тестикул, надпочечников и др. [A. Beurdeley-Thomas et al., J. Neuro-Oncol. 2000; 46: 45-56]. TSPO участвует в транспорте холестерина от внешней к внутренней митохондриальной мембране, что является лимитирующей стадией в синтезе стероидов и нейростероидов [V. Papadopoulos et al., Mol. Cell Endocrinol. 2007; 266: 59-64]. Хорошо известно, что нейростероиды, усиливающие нейромедиаторную функцию ГАМК, играют ключевую роль в функционировании центральной нервной системы, формировании психического статуса, эмоций, поведения, обучения и памяти [N.J. Alkayed et al., J. of the Amer. Heart Assoc. 2000; 31: 161-168]. Поэтому считается перспективным использование TSPO в качестве мишени для создания лекарственных средств для лечения нейрональных заболеваний.

Известно, что снижение экспрессии TSPO наблюдается при генерализованных тревожных расстройствах, социальных тревожных расстройствах, посттравматических стрессовых расстройствах, и панических расстройствах у пожилых людей, а также при коморбидных тревожных расстройствах или суицидальном поведении пациентов с депрессией или биполярным расстройством. Кроме того, генетические исследования показали, что у пациентов с депрессией и тревожными расстройствами, наблюдается высокая частота Ala147Thr полиморфизма в TSPO, который может оказывать влияние на синтез нейростероида прегненолона. При шизофрении, снижение уровня экспрессии TSPO также связывают с тревогой, стрессовым состоянием, агрессией. Кроме того, предполагается, что генетический полиморфизм в экзоне 4, кодирующем TSPO, увеличивает восприимчивость к паническим расстройствам. Так как эндогенные нейростероиды имеют очень короткое время жизни в биологических средах [Mellon SH, Gong W, Schonemann MD. Brain Res. Rev. 2008; 57(2): 410-440], их непосредственное применение в клинике затруднено. В то же время, использование физиологического потенциала нейростероидных гормонов может быть достигнуто путем модуляции рецептора TSPO при помощи его лигандов.

В настоящее время ведется поиск лигандов TSPO в качестве перспективных кандидатов для фармакотерапии ряда неврологических и психиатрических расстройств, включая тревожные и депрессивные состояния [Rupprecht R, Papadopoulos V, Rammes G, et al. Translocator protein (18 kDa) (TSPO) as a therapeutic target for neurological and psychiatric disorders. Nat Rev Drug Discov. 2010; 9(12): 971-988; Nothdurfter C, Rammes G, Baghai TC, et al., Translocator protein (18 kDa) as a target for novel anxiolytics with a favourable side-effect profile. J Neuroendocrinol. 2012; 24(1): 82-92].

Среди лигандов TSPO известны производные изохинолинов (РК11195) [М. Gavish, et al, J. Neurochem., 1992, 58, 1589-1601]; производные хинолинов; производные бензоксазепинов (OXA-17f) [G. Campiani, et. al, J. Med. Chem., 1996; 39: 3435-3450]; производные бензотиазепинов (THIA-4i) [I. Fiorini, et al., J. Med. Chem., 1994; 37: 1427-1438]; производные индолацетамидов (FGIN-1-27) [E. Romeo, et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992; 262: 971-978]; производные имидазопиридинов (алпидем, CB-34) [G. Trapani, et al, J. Med. Chem., 1999; 42: 3934-41]; производные пиразолопиримидинов (PYRA-3q) [S. Selleri, et al, Bioorg. Med. Chem., 2001; 9: 2661-2671]; трициклические лиганды [A. Capelli, et al., Bioorg. Med. Chem., 2008; 16: 3428-3437]; тетрациклические лиганды и производные бензимидазолов [Т. Okubo, et al., Bioorg. Med. Chem., 2004; 12: 3569-3580]; производные хиназолинов [S. Castellano, et al., J. Med. Chem., 2012; 55: 4506-4510]; производные пиразолохинолинов [A. Capelli, et al., J. Med. Chem., 2011; 54: 7165-7175]; производные пурина (XBD-173 (эмапунил) [A. Kita, et al., Br. J. Pharmacol., 2004, 142, 1059-1072] производные имидазопиридазинов [US Patent 8492379 (2013)].

Недостатком полученных на сегодняшний день лигандов TSPO, является наличие у них нежелательных побочных эффектов, низкая биодоступность и токсичность, вследствие чего не создано практически ни одного эффективного нейропсихотропного препарата.

В НИИ фармакологии имени В.В. Закусова создана новая группа лигандов TSPO относящихся к классу пирролопиразинов, а именно к 1-арилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамидам [Патент РФ №2572076]. Исследование анксиолитической активности веществ этой группы с использованием тестов «Открытое поле со световой вспышкой» и «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) подтвердило ее наличие у ряда соединений. Наиболее эффективным оказалось соединение N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид (ГМЛ-1), которое в обоих тестах в интервале доз от 0,1 до 5,0 мг/кг обладало выраженной анксиолитической активностью, сопоставимой с активностью диазепама в дозе 1,0 мг/кг и при этом не обладало характерными для диазепама седативным, миорелаксантным и амнестическим побочными эффектами Дурнев А.Д. Незнамов Г.Г., Ярков С.А., Мокров Г.В., Гудашева Т.А., Яркова М.А., Середенин С.Б. Эксп. и клин. фармакология. 2016; Т. 79 (1): 7-11].

Изучение фармакокинетики на крысах при пероральном и внутрибрюшинном введении с использованием метода ВЭЖХ/МС показало, что вещество проникает через ГЭБ. Радиолигандным методом установлено, что ГМЛ-1 обладает высокой аффинностью по отношению к TSPO (Ki=5,2*10-8 М) [G.V. Mokrov, О.А. Deeva, Т.А. Gudasheva, S.A. Yarkov, М.А. Yarkova, S.B. Seredenin. Bioorg. & Med. Chem., 2015, V. 23, P. 3368-3378]. Доказано, что механизм фармакологического действия N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида обусловлен его взаимодействием с TSPO-рецептором, селективная блокада которого соединением РК11195 приводит к полному исчезновению анксиолитического эффекта. Кроме того, был доказан нейростероидогенезный механизм анксиолитического действия ГМЛ-1 путем исследования влияния двух ингибиторов биосинтеза нейростероидов - трилостана и финастерида. Установлено, что трилостан и финостерид полностью блокировали анксиолитическое действие ГМЛ-1 [М.А. Яркова, Г.В. Мокров, Т.А. Гудашева, С.Б. Середенин. Хим.-фарм. журнал. 2016, т. 50, №8, стр. 3-6]. Вещество обладает низкой острой токсичностью: LD50>1000 мг/кг, где LD50 - средняя доза вещества, вызывающая гибель половины группы животных.

Предпочтительно получение твердой лекарственной формы (ЛФ), в частности таблетки или капсулы, которые обладают большими преимуществами по сравнению с другими ЛФ, среди которых наиболее важными являются удобство в применении, что обеспечивает комплаенс пациентов, а также длительный срок годности.

Задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции на основе N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида, характеризующейся высокой анксиолитической активностью, обладающей соответствующими свойствами для получения твердой ЛФ, в частности таблетки или капсулы, критерии качества которых удовлетворяют требованиям ГФ XIII издания.

Техническим результатом изобретения является расширение арсенала лекарственных средств, обладающих анксиолитическим действием, малой токсичностью и отсутствием побочных эффектов, характерных для многих анксиолитиков. Также техническим результатом является повышение биодоступности действующего вещества и улучшение технологических характеристик по сравнению с субстанцией. Также техническим результатом изобретения является повышение удобства в применении, хранении и транспортировки твердой лекарственной форм.

Решение поставленной задачи достигалось путем создания фармацевтической композиции, выполненной в твердой лекарственной форме, содержащей терапевтически эффективное количество N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида в комбинации со вспомогательными веществами в количествах, находящихся преимущественно в следующих интервалах:

В качестве наполнителя указанной фармацевтической композиции могут быть использованы соединения, обеспечивающие необходимую массу таблетке. Желательно вводить наполнитель в количестве, близком к нижнему пределу интервала массы наполнителя. Предпочтительными наполнителями являются сахара, такие как лактоза, и производные целлюлозы, такие как, микрокристаллическая целлюлоза, наиболее предпочтительно - микрокристаллическая целлюлоза с размером частиц 101.

В качестве связующего в данной фармацевтической композиции могут быть использованы производные полимера поливинилпирролидона, предпочтительно поливинилпирролидона с молекулярной массой 28000-34000 (Kollidon 25, BASF, Германия). В качестве растворителя для приготовления связующего раствора предпочтительно использовать воду очищенную или спирт этиловый.

В качестве дезинтегрирующего вещества, облегчающего диспергирование таблетки в среде организма, используют поперечносшитый поливинилпирролидон, натрия крахмала гликолят или кроскармелозу натрия. Предпочтительно использовать поперечносшитый поливинилпирролидон (Кросповидон (Polyplasdone XL, BASF, Германия).

В качестве скользящего вещества, способного устранить проблемы, связанные с формованием таблетки, например, налипание таблеточной массы на пуансоны при таблетировании, преимущественно использование производные высших жирных кислот и их соли, в частности магния стеарат.

Фармацевтическая композиция выполнена в твердой форме, любым подходящим для этого способом, преимущественно в виде таблетки или капсулы, содержащей 0,00005-0,005 г (0,06-6,25%) N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида.

На основе данной фармацевтической композиции получают таблетки любым подходящим для этого способом. Для изготовления таблеток преимущественно применение технологии влажного гранулирования.....

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для получения твердой лекарственной формы, обладающая анксиолитической активностью, содержащая N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества в указанном соотношении, мас. %:

N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид - 1,0;

Микрокристаллическая целлюлоза - 88,0;

Поперечносшитый поливинилпирролидон - 4,0;

Поливинилпирролидон - 6,0;

Магния стеарат - 1,0.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой в качестве растворителя для приготовления раствора связующего предпочтительно использование воды очищенной или спирта этилового.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, предназначенная для формования таблеток или заполнения капсул.

Изобретение "Фармацевтическая композиция на основе N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло [1,2-a] пиразин-3-карбоксамида" (Середенин С.Б., Гудашева Т.А., Алексеев К.В., Блынская Е.В., Юдина Д.В., Михеева А.С., Дурнев А.Д., Мокров Г.В., Яркова М.А., Жердев В.П., Колыванов Г.Б., Литвин А.А. ) отмечено юбилейной наградой (25 лет Российской Академии Естествознания)
Медаль Альфреда Нобеля

Оформление наградных документов и заказ каталога