Фармацевтическая композиция нейропротекторного действия для перорального применения на основе гексаметиленамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) (варианты), выполненная в виде таблетки, диспергируемой в полости рта

Название	Фармацевтическая композиция нейропротекторного действия для перорального применения на основе гексаметиленамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) (варианты), выполненная в виде таблетки, диспергируемой в полости рта
Разработчик (Авторы)	Алексеев К.В., Блынская Е.В., Тишков С.В., Поварнина П.Ю., Дурнев А.Д., Середенин С.Б., Гудашева Т.А., Минаев С.В.
Вид объекта патентного права	Изобретение
Регистрационный номер	2740754
Дата регистрации	20.01.2021
Правообладатель	Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова"
Область применения (класс МПК)	A61K 38/05 (2006.01) A61K 9/20 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)

Описание изобретения

Изобретение относится к медицине и фармации и касается фармацевтических композиций, обладающих нейропротекторной активностью, выполненных в форме таблетки, диспергирующейся в полости рта, содержащей в качестве действующего вещества гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина).

Хронические сосудистые заболевания головного мозга являются по распространенности второй в мире причиной деменции после болезни Альцгеймера (БА). Стратегически значимыми направлениями в терапии цереброваскулярных расстройств являются: нормализация гемоперфузии и нейропротекция [Суслина З.А., Кистенев Б.А., Шарыпова Т.Н. и др. Кавинтон в лечении больных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения // Русск. мед. журн. 2002, №25, 1170-1174.]. Потенциально эффективными в фармакотерапии хронической ишемии мозга и других нейродегенеративных заболеваний являются препараты на основе эндогенного нейропротектора - фактора роста нервов (NGF), который участвует в поддержании жизнеспособности и функционирования периферических и центральных нейронов. NGF также активно участвует в патогенезе БА, так как прогрессирующее снижение когнитивных функций при БА связано с дегенерацией холинергических нейронов базальных отделов переднего мозга, которые в центральной нервной системе являются основной мишенью данного нейротрофина, обеспечивающего сохранение их биохимического и морфологического фенотипа, выживаемость в присутствии повреждающих факторов [Sofroniew М.V., Howe С.L., Mobley W.С. Nerve growth factor signaling, neuroprotection, and neural repair // Annual review of neuroscience. - 2001. - T. 24. - №.1. - C. 1217-1281.; Gelfo F. et al. Brain and serum levels of nerve growth factor in a rat model of Alzheimer's disease // Journal of Alzheimer's Disease. - 2011. - T. 25. - №.2. - C. 213-217.].

Было продемонстрировано, что применение NGF при внутримозговом введении в условиях моделирования ишемии головного мозга значительно повышает выживаемость нейронов, ингибирует экспрессию проапоптотического белка каспазы-3 и индуцирует экспрессию антиапоптотического белка Bcl-2 [Yang J.P. et al. Therapeutic time window for the neuroprotective effects of NGF when administered after focal cerebral ischemia // Neurological Sciences. - 2011. - T. 32. - №.3. - C. 433-441.].

Однако попытки применения рекомбинантного NGF в клинике были безуспешными в связи с его плохими фармакокинетическими свойствами и развитием побочных эффектов, в частности, болевого синдрома [Jönhagen М.Е. Nerve growth factor treatment in dementia // Alzheimer Disease & Associated Disorders. - 2000. - Т. 14. - №. 1. - C. S31-S38.].

Одна из стратегий, направленных на преодоление недостатков нативных нейротрофинов, состоит в создании низкомолекулярных агентов, способных вызывать NGF-подобные терапевтические эффекты при системном введении и свободных от побочных эффектов, свойственных исходному NGF. Описано несколько таких соединений, в частности NGF-миметики непептидной структуры, соединения МТ-2 [Scarpi D. et al. Low molecular weight, non-peptidic agonists of TrkA receptor with NGF-mimetic activity // Cell death & disease. - 2012. - Т. 3. - №. 7. - С. е339.] и D3 [Bruno М.А. Long-Lasting Rescue of Age-Associated Deficits in Cognition and the CNS Cholinergic Phenotype by a Partial Agonist Peptidomimetic Ligand of TrkA / M.A. Bruno // J. Neurosci. - 2004. - T. 24 - №37 - 8009-8018c] и пептидный NGF-миметик BB14 [Papa M. et al. Astrocyte-neuron interplay in maladaptive plasticity //Neuroscience & Biobehavioral Reviews. - 2014. - T. 42. - C. 35-54., Cirillo G. et al. Modulation of matrix metalloproteinases activity in the ventral horn of the spinal cord re-stores neuroglial synaptic homeostasis and neurotrophic support following peripheral nerve injury // PLoS One. - 2016. - T. 11. - №. 3. - С. e0152750.]. Следует отметить, что известные из литературы миметики NGF не решают проблему разделения терапевтических и нежелательных эффектов полноразмерного белка.

В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» на основе структуры β-изгиба 4-й петли NGF сконструирован димерный дипептид - гексаметилендиамид бис-(моносукинил-глутамил-лизин) [Середенин С.Б., Гудашева Т.А. // 2010. Патент РФ №2410392], получивший рабочий шифр ГК-2. Было показано методом вестерн-блот анализа, что ГК-2 активирует специфические для NGF тирозинкиназные TrkA рецепторы и избирательно активирует пострецепторный PI3K/AKT путь, вовлеченный в нейропротекцию, не активируя при этом MAP/ERK путь, ассоциированный с развитием гиперальгезии [Gudasheva ТА, Povarnina PY, Antipova ТА, Firsova YN, Konstantinopolsky MA, Seredenin SB. Dimeric dipeptide mimetics of the nerve growth factor Loop 4 and Loop 1 activate TRKA with different patterns of intracellular signal transduction // J Biomed Sci. 2015. №22. P. 106]. ГК-2 продемонстрировал высокую NGF-подобную нейропротективную активность в микро- и наномолярных концентрациях в экспериментах in vitro [Антипова Т.А., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Исследование in vitro нейропротективных свойств нового оригинального миметика фактора роста нервов ГК-2. Бюл эксп биол. - 2011. - V. 150. - №11. - P. 607-9]. В экспериментах in vivo ГК-2 также проявлял нейропротекторную активность (в дозах 0,01-5 мг/кг при внутрибрюшинном введении и 5-10 мг/кг при пероральном введении) на моделях болезни Альцгеймера и Паркинсона, а также на различных моделях нарушений мозгового кровообращения, включая модель хронической церебральной ишемии, вызванной перманентной окклюзией сонных артерий и модель обширного инсульта, вызванного транзиторной окклюзией средней мозговой артерии [Середенин С.Б., Т.А. Гудашева. Создание фармакологически активной малой молекулы, обладающей свойствами фактора роста нервов. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2015. - №6. - С. 63-70]. В частности, в результате исследований выяснено, что антикаталептогенное действие ГК-2 сохраняется при пероральном введении за 24 ч до галоперидола. У группы животных, получивших ГК-2 в дозе 10 мг/кг (per os) время каталепсии достоверно снизилось по сравнению с контрольной группой. [Поварнина П.Ю. и др. Антипаркинсонические свойства дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 в экспериментах in vivo //Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2011. - Т. 151. - №.6. - С. 634-637.] При этом ГК-2 был лишен основных побочных эффектов, характерных для полноразмерного белка, а именно гиперальгезии и потери веса [Gudasheva ТА, Povarnina PY, Antipova ТА, Firsova YN, Konstantinopolsky MA, Seredenin SB. Dimeric dipeptide mimetics of the nerve growth factor Loop 4 and Loop 1 activate TRKA with different patterns of intracellular signal transduction // J Biomed Sci. 2015. №22. P. 106].

Известно, что, технологии лиофилизации как и прямого прессования дают возможность создания лекарственных форм (ЛФ), избегая процессов разрушения пептидной фармацевтической субстанции (ФС), возможных, например, при влажном гранулировании, сублимации при повышенных температурах с использованием летучих компонентов, экструзии расплава и т.д. [Goel H. et al. Orally disintegrating systems: innovations in formulation and technology //Recent patents on drug delivery & formulation. 2008. T. 2. №. 3. C. 258-274.].

Наиболее предпочтительными ЛФ для продолжительного приема являются твердые ЛФ благодаря удобству применения, высокой степени комплаенса, а также длительному сроку хранения. Средства, обладающие нейропротективной активностью, предполагают их прием лицами, часто страдающими дисфагией или испытывающими затруднения при глотании, в частности, пациентами пожилого возраста, что сказывается на приверженности лечению.

В связи с изложенным, актуальной задачей является разработка нейропротективных средств, содержащих компонент пептидной природы, пригодных для длительного приема пациентами, в частности, лицами страдающими затруднениями при глотании.

Данная цель достигается созданием композиции на основе гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина), выполненной в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, получаемых методами прямого прессования или лиофилизации, соответствующих требованиям Государственной фармакопеи (ГФ) XIII.

Сущность представленного изобретения - фармацевтическая композиция (ФК), обладающая нейропротекторными свойствами, выполненная в виде орально диспергирующихся форм, содержащая терапевтически эффективное количество гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) и вспомогательные вещества.

Содержание гексаметиленамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) 5-55%.

Количественные соотношения вспомогательных компонентов показаны в таблицах 1 и 2, предпочтительные эксципиенты соответствующих групп представлены далее.

Фармацевтическая композиция, вариант №1

В качестве матрицеобразователя в данном варианте композиции применяется одно или более соединений, способных обеспечить связующую способность и каркас лиофилизированной таблетки. Предпочтительными матрицеобразователями являются: мальтодекстрин, декстраны, желатин, соли альгиновой кислоты, поливинилпирролидоны.

В качестве кристаллического наполнителя в данном варианте композиции применяется одно или несколько соединений, которые придают продукту прочность, твердость и механическую устойчивость к внешним воздействиям, оказывают криопротекторное действие. Предпочтительными кристаллическими наполнителями являются полиолы, такие как маннит, сорбит, глицерол; аминокислоты, например, глицин.

В качестве солюбилизаторов в данном варианте композиции применяется одно или несколько соединений, которые увеличивают водопроницаемость таблетки и улучшают всасывание фармацевтической субстанции. Предпочтительными растворителями являются натрия лаурилсульфат, полоксамеры 188 и 407, твин 80, полимеры, такие как поливинилпирролидоны, полиэтиленгликоли с молекулярной массой от 1500 до 8000 г/моль.

Фармацевтическая композиция в данном варианте может быть получена любым технологически подходящим способом, обеспечивающим однородность дозирования. Предпочтительно таблетки, диспергируемые в полости рта, получают методом лиофилизации.

Лекарственная форма, полученная из гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина), способом лиофилизации

предпочтительно содержит (на таблетку) от приблизительно 2 до приблизительно 15 мг гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина). Масса полученной лиофилизированной таблетки предпочтительно составляет от приблизительно 0,0275 г до приблизительно 0,0580 г.

Фармацевтическая композиция, вариант №2

В качестве наполнителя во втором варианте композиции используются соединения, обеспечивающие необходимую массу, оптимальное время распадаемости, механическую прочность таблетки, а также обладающие приятными вкусовыми качествами, Предпочтительными наполнителями являются полиолы: D-маннитол, сорбитол, ксилит; сахара: сахароза, лактоза, декстроза, мальтоза.

В качестве корригентов вкуса в данном варианте композиции могут быть использованы соединения, позволяющие маскировать неприятные ощущения, увеличивающие приверженность пациентов к лечению. Предпочтительными корригентами вкуса являются ксилит, фруктоза, аспартам, сорбитол, стевиозид.

В качестве связующего в данном варианте композиции используются соединения, обеспечивающие высокую механическую прочность таблетки. Предпочтительными связующими являются микрокристаллическая целлюлоза, прежелатинизированный крахмал, колликут® SR 30 D (физическая смесь поливинилацетата и поливинилпирролидона в соотношении 10:1).

В качестве дезинтегранта в данном варианте композиции могут быть использованы соединения, облегчающие диспергирование таблетки в ротовой полости. Предпочтительным дезинтегрантом является кросповидон (поперчносшитый поливинилпирролидон).

В качестве антифрикционного вещества в данном варианте композиции могут быть использованы соединения, улучшающие сыпучесть таблеточной массы. Предпочтительными антифрикционными веществами являются магния алюмосиликат, кремния диоксид коллоидный.

Кроме предложенного сочетания вспомогательных веществ описанных групп (наполнители и связующие, а также корригенты вкуса, дезинтегранты, антифрикционные) для производства фармацевтической композиции варианта 2 могут использоваться готовые комплексные наполнители такие как F-melt® (D-маннитол, ксилит, МКЦ, кросповидон, магния алюмосиликат), Pearlitol Flash® (D-маннитол (90%), прежелатинизированный крахмал (10%)), Prosolv ODT® (микрокристаллическая целлюлоза, кремния диоксид коллоидный, маннитол, фруктоза, кросповидон), Ludiflash® (маннитол (90%), колликут® SR 30 D (физическая смесь поливинилацетата и поливинилпирролидона в соотношении 10:1) (5% твердых частиц), коллидон® CL-SF (мелкодисперсный кросповидон) (5%)).

В качестве скользящего вещества, используют производные высших жирных кислот и их солей, в частности натрия или магния стеаратофумарат.

На основе данной фармацевтической композиции получают прессованные таблетки любым подходящим для этого способом, обеспечивающим однородность дозирования. Для изготовления таблеток диспергируемых в полости рта преимущественно применение технологии прямого прессования.

Технический результат изобретения - повышение эффективности использования гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина); расширение арсенала нейропротекторных средств, диспергируемых в ротовой полости: создание фармацевтической композиции, обладающей нейропротективным свойством, в орально диспергирующейся форме...........

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторными свойствами, выполненная в виде орально диспергирующейся лекарственной формы, содержащая терапевтически эффективное количество гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) и вспомогательные вещества.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит действующее вещество гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) в количестве от 5,0 до 15,0 мас.%.

3. Фармацевтическая композиция по пп. 1 и 2, отличающаяся тем, что содержит действующее вещество и вспомогательные вещества в следующем соотношении, мас.%:

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что в качестве матрицеобразователя содержит мальтодекстрин, желатин.

5. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что в качестве кристаллического наполнителя содержит маннит.

6. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что в качестве солюбилизатора содержит полоксамер 188, полоксамер 407, полиэтиленгликоль.

7. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 2 и 3, предназначенная для получения диспергируемых в полости рта таблеток методом лиофилизации.

8. Фармацевтическая композиция по пп. 1 и 2, отличающаяся тем, что содержит действующее вещество и вспомогательные вещества в следующем соотношении, мас.%:

9. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя содержит D-маннитол.

10. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что в качестве корригентов вкуса содержит ксилит, фруктозу.

11. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что в качестве связующего содержит микрокристаллическую целлюлозу, прежелатинизированный крахмал.

12. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что в качестве дезинтегранта содержит кросповидон.

13. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что в качестве антифрикционного вещества содержит магния алюмосиликат, кремния диоксид коллоидный.

14. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что в качестве скользящего содержит натрия стеаратофумарат, магния стеаратофумарат.

15. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 2 и 8, предназначенная для получения диспергируемых в полости рта таблеток путем прямого прессования.

Изобретение " Фармацевтическая композиция нейропротекторного действия для перорального применения на основе гексаметиленамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) (варианты), выполненная в виде таблетки, диспергируемой в полости рта" (Алексеев К.В., Блынская Е.В., Тишков С.В., Поварнина П.Ю., Дурнев А.Д., Середенин С.Б., Гудашева Т.А., Минаев С.В. ) отмечено юбилейной наградой (25 лет Российской Академии Естествознания)
Медаль Альфреда Нобеля

Оформление наградных документов и заказ каталога