L международная выставка-презентация
научных, технических, учебно-методических и литературно-художественных изданий
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ ГЕКСАМЕТИЛЕНДИАМИДА БИС-(N-МОНОСУКЦИНИЛ-L-СЕРИЛ-L-ЛИЗИНА)
| Название | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ ГЕКСАМЕТИЛЕНДИАМИДА БИС-(N-МОНОСУКЦИНИЛ-L-СЕРИЛ-L-ЛИЗИНА) |
|---|---|
| Разработчик (Авторы) | Алексеев К.В., Блынская Е.В., Грушевская Л.Н., Тишков С.В., Буева В.В., Минаев С.В., Гаевая Л.М., Сергеева М.С., Дуденкова М.Е. |
| Вид объекта патентного права | Изобретение |
| Регистрационный номер | 2790827 |
| Дата регистрации | 28.02.2023 |
| Правообладатель | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" |
| Область применения (класс МПК) | A61K 9/20 (2006.01) A61K 38/05 (2006.01) A61K 47/12 (2006.01) A61K 47/26 (2006.01) A61K 47/38 (2006.01) |
Описание изобретения
Группа изобретений относится к области фармацевтики и медицины. 1 объект представляет собой способ получения фармацевтической композиции в твердой лекарственной форме методом влагоактивизированного гранулирования с последующим таблетированием, содержащей 1 мг гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) и 93 мг наполнителя – смеси микрокристаллической целлюлозы и лактозы, 5 мг связующего – сополимера поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, и 1 мг вещества, способствующего скольжению, – магния стеарата. 2 объект – способ получения фармацевтической композиции в твердой лекарственной форме методом прямого прессования с последующим таблетированием, содержащей 1 мг гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина), 93 мг смеси микрокристаллической целлюлозы 102 и безводной лактозы или водной лактозы, высушенной распылением, 5 мг сополимера поливинилового спирта и полиэтиленгликоля и 1 мг магния стеарата. Технический результат заключается в оптимизации способа получения таблеточной массы фармацевтической композиции и улучшении фармацевтико-технологических свойств готовой лекарственной формы, содержащей гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизин). 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 табл., 7 пр.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к технологии получения фармацевтической композиции, содержащей димерный дипептидный миметик BDNF-гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) (ГСБ-106), и касается способов ее получения. Способ получения фармацевтической композиции, описанный по настоящему изобретению, может быть использован при производстве твердых лекарственных форм, в частности таблеток ГСБ-106, обладающих, улучшенными фармацевтико-технологическими характеристиками готовой лекарственной формы и промежуточных продуктов, при достижении сокращения времени производства и оптимизации стадий производственного процесса.
В фармацевтической промышленности применяют несколько способов получения лекарственных препаратов в форме таблеток. Таблетки могут быть получены методом прямого прессования и после соответствующей подготовки во время технологического процесса, при котором происходит агломерирование частиц фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ. Среди основных технологических методов осуществления данного процесса можно выделить влажную грануляцию, как наиболее применяемый способ приготовления таблеточной массы для дальнейшего таблетирования. Влажная грануляция, позволяет скорректировать однородность фракционного состава, улучшить фармацевтико-технологические характеристики сыпучести, насыпной плотности, уплотняемости порошковых материалов [Sharma D.М., Kosalge S.В., Lade S.N. PharmaTutor. 2017. Т. 5. (12): 58-67].
В патенте №2697254 [Фармацевтическая композиция на основе гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) (ГСБ-106): nam. RU 2697254 С1 №2018107362; заявл. 28.02.2018; опубл. 13.08.2019, Бюл. №23. 12 с.] описана технология получения фармацевтической композиции в виде твердых лекарственных форм, преимущественно таблеток методом влажного гранулирования. Данная технология показала определенные преимущества характерные для влажного гранулирования и приемлемые технологические свойства готовой лекарственной формы.
Однако в процессе изготовления таблетированной лекарственной формы, содержащей гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизин), методом влажного гранулирования выявляются некоторые проблемы, такие как необходимость использования значительного количества гранулирующей жидкости, дополнительные стадии производства необходимые для приготовления увлажняющего раствора, калибровки, сушки гранулята. Кроме того, необходимо учитывать: длительность и энергоемкость процесса перемешивания увлажненной массы, использование дополнительного оборудования, сопровождающаяся дополнительными потерями ингредиентов, длительность стадии сушки гранулята, сопровождающейся неблагоприятным воздействием высокой температуры на фармацевтическую субстанцию, а также необходимость контроля и поддержания влажности на уровне 2-3% и дополнительные риски цементирования при таблетировании.
Задачей настоящего изобретения является предложение наиболее оптимального способа получения таблеточной массы фармацевтической композиции и улучшение фармацевтико-технологических свойств готовой лекарственной формы, содержащей гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизин) (ГСБ-106).
Поставленная задача решается разработкой способа получения фармацевтической композиции, содержащей гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизин) с применением подобранных параметров влагоактивизированного гранулирования и вспомогательных веществ для прямого прессования.
Технический результат достигается тем, что при использовании влагоактивизированного гранулирования в качестве увлажнителя используется вода очищенная в количестве от 0,0005 до 0,005 мл, в расчете на 1 таблетку/капсулу, увлажнение происходит с распылением (атомизацией от 1,5 до 3 бар) ее на мелкие капли при постоянном перемешивании в высокоскоростном смесителе-грануляторе с высоким усилием сдвига при скорости вращения лопастей в пределах 129-160 об/мин, вращения разделителя 1200-1500 об/мин, после чего добавляют часть сухого наполнителя, предпочтительно микрокристаллической целлюлозы в количестве от 5 до 40 мг, в расчете на 1 таблетку, для адсорбции избыточной влаги, полученной с увлажнителем, впоследствии смесь опудривают и таблетируют или капсулируют.
При применении метода прямого прессования используют смесь микрокристаллической целлюлозы 102 и безводной лактозы или водной лактозы, высушенной распылением в соотношении 2:1, позволяющие добиться высокой сыпучести и необходимых фармацевтико-технологических свойств, смесь наполнителей смешивают с фармацевтической субстанцией, опудривают, прессуют или капсулируют.
Настоящее изобретение позволяет решить проблемы характерные для метода влажного гранулирования, поскольку сокращает количество используемого увлажнителя и продолжительность стадии сушки гранулята. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает определенные технологические преимущества, поскольку облегчает процесс производства и сокращает количество технологических стадий, например, упраздняет стадию приготовления гранулирующего раствора, калибровки, сушки гранулята.
Первым вариантом осуществления настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, содержащей гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина), методом влагоактивизированного гранулирования. Данный вариант осуществления настоящего изобретения предусматривает следующие стадии производства: образование смеси путем смешивания активного компонента со вспомогательными веществами, в частности наполнителями и связующими, увлажнении полученной смеси при определенных режимах перемешивания путем распыления воды очищенной с определенной степенью атомизации, смешивания с веществом, способствующим скольжению и прессование или капсулирование, полученной смеси в таблетки или капсулы.
Более конкретно данный способ приготовления состоит из двух стадий: агломерации и распределения влаги. Во время агломерации большая часть состава, содержащего гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина), агломерируется. Активный компонент смешивается с наполнителями и связующим в виде порошка, и данная смесь составляет приблизительно 60-94% от массы всего состава. На втором этапе небольшое количество увлажнителя (вода очищенная) (0,5% до 5% от массы всего состава) разбрызгивается в виде мелких капель на смесь (при интенсивном перемешивании). Вода очищенная смачивает смесь и под действием капиллярных сил начинает распространяться, заполняя поры между отдельными частицами и образуя жидкофазные мостики, которые позволяют связующему образовывать влажные агломерированные частицы небольшого размера. В процессе не происходит образование больших гранул, следовательно, не требуется дополнительная стадия калибровки. В дальнейшем происходит распределение влаги при перемешивании по всему объему таблеточной смеси, после чего добавляют оставшееся количество наполнителя, который поглощает избыточную влагу. После опудривания таблеточной смеси смазывающими вспомогательными веществами таблеточная масса может быть спрессована или капсулирована для получения таблеток (например, с использованием пресса для формования таблеток) или капсул.
Преимуществом технологии влагоактивизированного гранулирования в настоящем изобретении является способность вспомогательных веществ, обладающих хорошей сыпучестью, сорбирующих и перераспределяющих влагу, в частности, микрокристаллической целлюлозы адсорбировать и равномерно распределять гранулирующую жидкость в смеси при перемешивании. Конечная влажность продукта, обычно, не превышает влажности гранул после высушивания, полученных влажным гранулированием, поэтому в дополнительной сушке гранулы, как правило, не нуждаются.
В качестве наполнителя указанной фармацевтической композиции, обеспечивающего необходимую массу таблетки или капсулы, могут быть использованы производные целлюлозы, сахара; предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза и лактоза; наиболее предпочтительно - смесь микрокристаллической целлюлозы 101 и лактозы или водной лактозы, высушенной распылением в соотношении 2:1 соответственно.
В качестве связующего вещества в данной фармацевтической композиции могут быть использованы производные поливинилового спирта, предпочтительно сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (Kollicoat IR).
В качестве вещества, способствующего скольжению, преимущественно использование производных высших жирных кислот и их солей таких, как, например, стеариновая кислота и ее соли, предпочтительно - магния стеарат.
Вторым вариантом осуществления настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции, содержащей гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина), методом прямого прессования.
Более конкретно, данный способ осуществления настоящего изобретения относится к способу получения твердой лекарственной формы, в частности таблетки, содержащей гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизин) в качестве активного компонента, предусматривающему образование смеси путем смешивания активного компонента со вспомогательными веществами, обладающими повышенной текучестью, насыпной плотностью, в частности наполнителями, связующими и веществом, способствующим скольжению и прессование или капсулирование, полученной смеси в таблетки или капсулы. В процессе осуществления настоящего изобретения методом прямого прессования не добавляют воду.
В качестве наполнителя указанной фармацевтической композиции могут быть использованы производные целлюлозы, сахара; предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза и лактоза; наиболее предпочтительно - смесь микрокристаллической целлюлозы 102 и безводной лактозы или водной лактозы, высушенной распылением в соотношении 2:1 соответственно.
В качестве связующего вещества в данной фармацевтической композиции могут быть использованы производные поливинилового спирта, предпочтительно сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (Kollicoat IR).
В качестве вещества, способствующего скольжению, преимущественно использование производных высших жирных кислот и их солей таких, как, например, стеариновая кислота и ее соли, предпочтительно - магния стеарат.
Фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы любым подходящим для этого способом, преимущественно в виде таблетки, содержащей 0,12-12,5% гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) (ГСБ-106).
Описанные способы можно применять для получения твердых дозированных лекарственных препаратов, в частности в форме таблеток, для медицинского назначения...........
Формула изобретения
1. Способ получения фармацевтической композиции на основе гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) в твердой лекарственной форме методом влагоактивизированного гранулирования с последующим таблетированием, содержащей 1 мг гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) и 93 мг наполнителя – смеси микрокристаллической целлюлозы и лактозы, 5 мг связующего – сополимера поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, и 1 мг вещества, способствующего скольжению, – магния стеарата; в качестве увлажнителя используют воду очищенную в количестве от 0,5% до 5% от массы всего состава, увлажнение происходит путем распыления воды очищенной при давлении от 1,5 до 3 бар, при постоянном перемешивании смеси, состоящей из гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина), части наполнителя со связующим веществом, в высокоскоростном смесителе-грануляторе с высоким усилием сдвига при скоростях вращения лопастей в пределах 129-160 об/мин, вращения разделителя 1200-1500 об/мин до получения однородной увлажненной массы, и последующим добавлением части сухого наполнителя – микрокристаллической целлюлозы в количестве от 5 до 40 мг, в расчете на 1 таблетку массой 100 мг, для адсорбции избыточной влаги, полученной с увлажнителем; впоследствии смесь опудривают магния стеаратом и таблетируют.
2. Способ получения фармацевтической композиции на основе гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) в твердой лекарственной форме методом прямого прессования с последующим таблетированием, содержащей 1 мг гексаметилендиамида бис-(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) и 93 мг наполнителя – смеси микрокристаллической целлюлозы 102 и безводной лактозы или водной лактозы, высушенной распылением, 5 мг связующего – сополимера поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, и 1 мг вещества, способствующего скольжению, – магния стеарата, в расчете на 1 таблетку массой 100 мг; сухие порошки перемешивают 10-15 мин в смесителе-грануляторе при высоких усилиях сдвига при скоростях не менее 150 об/мин для вращения лопастей и не менее 1500 об/мин для вращения разделителя, впоследствии смесь опудривают магния стеаратом и таблетируют.
3. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, где наполнитель состоит из лактозы в количестве 33 мг и микрокристаллической целлюлозы в количестве 60 мг в расчете на 1 таблетку массой 100 мг.
4. Способ получения фармацевтической композиции по п.2, где наполнитель состоит из микрокристаллической целлюлозы 102 в количестве 60 мг и безводной лактозы или водной лактозы, высушенной распылением, в количестве 33 мг в расчете на 1 таблетку массой 100 мг.
Медаль Альфреда Нобеля