Фармацевтическая композиция на основе N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида

Название	Фармацевтическая композиция на основе N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида
Разработчик (Авторы)	Мокров Г.В., Яркова М.А., Вахитова Ю.В., Середенин С.Б., Алексеев К.В., Блынская Е.В., Тишков С.В., Минаев С.В., Маркеев В.Б. //
Вид объекта патентного права	Изобретение
Регистрационный номер	2811453
Дата регистрации	11.01.2024
Правообладатель	Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий"
Область применения (класс МПК)	A61K 31/4985 (2006.01) A61K 9/20 (2006.01) A61K 9/48 (2006.01) A61K 47/38 (2006.01) A61K 47/58 (2017.01) A61K 47/04 (2006.01) A61K 47/10 (2006.01) A61P 25/22 (2006.01)

Описание изобретения

Изобретение относится к медицине и фармации, и касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества фармацевтическую субстанцию N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида, а также приемлемые в фармацевтической технологии вспомогательные вещества при определенном количественном соотношении компонентов, выполненной в виде твердой лекарственной формы (таблетки, капсулы). Фармацевтическая субстанция N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид обладает выраженной анксиолитической и антидепрессивной активностью.

Невротические расстройства сегодня называют самым частым видом психических заболеваний во всем мире. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), распространенность выраженных невротических расстройств в развитых странах находится на уровне примерно 15%, а их скрытые формы встречаются более чем у 50% населения [World Health Statistics 2019. Monitoring Health for the SDGs, WHO: 2019. 120 p.; World Health Statistics 2018. Monitoring Health forthe SDGs, WHO: 2018. 86 р]. Немаловажным является и социально-экономическое значение невротических расстройств (оплата нетрудоспособности, расходы на лечение, снижение работоспособности), а также их психологическая роль (влияние на личностные и социальные контакты) в жизни человека, что делает разрешение этой проблемы особенно актуальным. Одним из характерных клинических проявлений невротических расстройств являются тревожные расстройства.

Анксиолитики и антидепрессанты известны медицине с середины XX века. К этому же времени относится начало поиска новых молекул, обладающих анксиолитическим (транквилизирующим) и антидепрессивным действием, и ведутся разработки лекарственных форм на их основе.

Поиски новых транквилизаторов и антидепрессантов обусловлены необходимостью свести к минимуму побочные эффекты от их применения, устранить эффект привыкания к некоторым из них, добиться быстрого наступления противотревожного эффекта.

В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» разработана группа лигандов TSPO относящихся к классу пирролопиразинов, а именно к 1-арилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамидам [Патент РФ №2572076], обладающих выраженной анксиолитической активностью.

Среди, лигандов TSPO этого класса, наиболее перспективным является N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид, имеющий преимущество над аналогичными соединениями.

Исследование антидепрессивной активности веществ этой группы с использованием тестов «Подвешивание за хвост» на беспородных мышах-самцах CD-I подтвердило ее наличие у N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида в диапазоне доз 0,5-5 мг/кг при однократном и в дозе 0,5 мг/кг при 5-дневном внутрибрюшинном введении проявляет антидепрессивную активность [Яркова М. А., Поварнина П.Ю., Мокров Г.В., и др. Эксп. и клин. фармакология. 2017; Т. 80 (4): 3-7]. Оценка поведения грызунов в тестах «Открытое поле со световой вспышкой» и «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) выявила наличие выраженной анксиолитической активности у N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида в интервале доз от 0,1 до 5,0 мг/кг, сопоставимой с активностью диазепама в дозе 1,0 мг/кг при отсутствии седативного, миорелаксантного и амнестического побочных эффектов, характерных для диазепама [Ярков С.А., Мокров Г.В., Гудашева Т.А., и др. Эксп. и клин. фармакология. 2016; Т. 79 (1): 7-11].

Изучение фармакокинетики на крысах при пероральном и внутрибрюшинном введении с использованием метода ВЭЖХ/МС показало, что вещество проникает через ГЭБ.

Предпочтительно получение твердой лекарственной формы (ЛФ), в частности таблетки или капсулы, которые обладают большими преимуществами по сравнению с другими ЛФ, среди которых наиболее важными являются удобство в применении, что обеспечивает комплаенс пациентов, а также длительный срок годности. Однако, исходя из фармацевтико-технологических свойств субстанции существует необходимость в создании фармацевтической композиции. Это позволит с помощью вспомогательных веществ обеспечить оптимальные показатели сыпучести, насыпной плотности, прессуемости и распадаемости.

Задачей настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции на основе N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида, характеризующейся высокой анксиолитической и антидепрессивной активностью, обладающей соответствующими технологическими свойствами для получения фармацевтической композиции, в частности таблеток или капсул, критерии качества которых удовлетворяют требованиям ГФ XIV издания.

Данная цель достигается созданием фармацевтической композиции на основе N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида в форме таблеток и капсул, с использованием смеси наполнителей, дезинтегрантов, связующих и скользящих веществ, позволяющих получить представленные лекарственные формы.

Техническим результатом изобретения является расширение арсенала лекарственных средств, обладающих анксиолитическим и антидепрессивным действием и улучшение технологических характеристик фармацевтической композиции на основе N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида (сыпучесть, насыпная плотность, прессуемость и распадаемость) по сравнению с субстанцией.

Сущность изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции, выполненной в твердой лекарственной форме, содержащей терапевтически эффективное количество N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида в комбинации со вспомогательными веществами в количествах, находящихся в интервалах, представленных в таблице 1:

В качестве наполнителя фармацевтической композиции может применяться одно или более соединений, обеспечивающие необходимую массу таблетке. Желательно вводить наполнитель в количестве, близком к нижнему пределу интервала массы наполнителя. Предпочтительными наполнителями являются сахара, такие как лактоза, и производные целлюлозы, такие как, микрокристаллическая целлюлоза.

В качестве связующего в данной фармацевтической композиции могут быть использованы производные полимера поливинилпирролидона, предпочтительно поливинилпирролидона с молекулярной массой 28000-34000 или производные целлюлозы, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлоза с типом замещения 2910 или производные поливинилового спирта, предпочтительно сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля. В качестве растворителя для приготовления связующего раствора используют растворители, разрешенные для фармацевтического применения.

В качестве дезинтегрирующего вещества, облегчающего диспергирование таблетки в среде организма, используют поперечносшитый поливинилпирролидон (предпочтительно фармакопейный тип А), натрия крахмала гликолят (предпочтительно фармакопейный тип А), кроскармеллозу натрия (предпочтительно из сырья на основе хлопка).

В качестве скользящего вещества, способного устранить проблемы, связанные с формованием таблетки, например налипание таблеточной массы на пуансоны при таблетировании, преимущественно использование производные высших жирных кислот и их соли, в частности магния стеарат.

Фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, преимущественно в виде таблетки или капсулы, содержащей 0,05 - 5,0 масс. % N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а] пиразин-3-карбоксамида. Для таблеток N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида желательно нанесение покрытия, предпочтительно Opadry® II.

Способы изготовления:

На основе данной фармацевтической композиции получают таблетки или капсулы любым подходящим для этого способом. Предпочтительно изготовление таблеток или капсул с применением технологии влажного или влагоактивизированного гранулирования.

Таблетки или капсулы, полученные из композиций данного изобретения, предпочтительно содержат (на таблетку) от приблизительно 0,05-5,00 масс. % или от приблизительно 0,025 - 10,0 мг N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида. Масса полученной таблетки или капсулы предпочтительно составляет от приблизительно 50,0 мг до приблизительно 200,0 мг. Способы, которые применяются для получения таких композиций, хорошо известны специалистам и могут применяться для приготовления этих лекарственных форм...........

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, обладающая анксиолитической и антидепрессивной активностью, содержащая N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамид и вспомогательные вещества: наполнитель - лактозу и микрокристаллическую целлюлозу, дезинтегрант - поперечносшитый поливинилпирролидон (кросповидон) и/или кроскармелозу натрия или натрия крахмала гликолят, связующее вещество - поливинилпирролидон с молекулярной массой 28000-34000 или гидроксипропилметилцеллюлозу с типом замещения 2910 или сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля и скользящее - магния стеарат в следующем соотношении, мас.%:

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, предназначенная для формования таблеток или заполнения капсул.

Изобретение "Фармацевтическая композиция на основе N-бутил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-а]пиразин-3-карбоксамида" (Мокров Г.В., Яркова М.А., Вахитова Ю.В., Середенин С.Б., Алексеев К.В., Блынская Е.В., Тишков С.В., Минаев С.В., Маркеев В.Б. // ) отмечено юбилейной наградой (25 лет Российской Академии Естествознания)
Медаль Альфреда Нобеля

Оформление наградных документов и заказ каталога