Способ получения таблеток N-бензил-N-метил-1- фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамида

Название	Способ получения таблеток N-бензил-N-метил-1- фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамида
Разработчик (Авторы)	Г.В. Мокров, М.А. Яркова, Ю.В. Вахитова, С.Б. Середенин, К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, С.В. Тишков, С.В. Минаев, Д.И. Гаврилов
Вид объекта патентного права	Изобретение
Регистрационный номер	2831393
Дата регистрации	05.12.2024
Правообладатель	Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий"
Область применения (класс МПК)	A61K 9/20 (2006.01) A61K 31/4985 (2006.01) A61K 47/38 (2006.01) A61K 47/22 (2006.01) A61P 25/22 (2006.01)

Описание изобретения

Изобретение относится к медицине и фармации, и касается способа получения таблеток, содержащей в качестве действующего вещества фармацевтическую субстанцию N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида и приемлемые в фармацевтической технологии вспомогательные вещества.

Известно, что N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамид обладает анксиолитической активностью [Ярков С.А. и др. Эксп. и клин. фармакол. 2016; Т. 79(1): 7-11; Яркова М.А., и др. Эксп.и клин. фармакол. 2017; Т. 80(4): 3-7], что делает это соединение перспективным для создания препарата с анксиолитическим действием. Однако, содержание N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида составляет 1 мг на таблетку, что ставит вопрос о выборе технологии получения лекарственной формы, которая обеспечит однородность дозирования и высокий уровень высвобождения действующего вещества.

В патенте RU №2689396 описана фармацевтическая композиция (ФК) на основе N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида, характеризующаяся высокой анксиолитической активностью и обладающая соответствующими свойствами для получения твердой ЛФ, в частности, таблеток или капсул.

В патенте RU №2689396 в качестве примера, приведен способ получения таблеток N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида, который состоит из следующих этапов: 1) отвешивание, просеивание и смешение сырья (фармацевтическая субстанция (ФС), наполнитель, дезинтегрант); 2) приготовление раствора связующего (в качестве растворителя используется вода очищенная или этиловый спирт); 3) увлажнение таблеточной массы раствором связующего; 4) влажное гранулирование; 5) сушка; 6) сухое гранулирование и опудривание; 7) таблетирование.

Недостатками данного способа являются низкий уровень высвобождения ФС N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида в среду воды очищенной, не воспроизводимый уровень высвобождения в среду 3% раствора лаурилсульфата натрия, многостадийность, а также возможность использования органических растворителей для приготовления раствора связующего.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения таблетированной формы N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида с улучшенным и воспроизводимым уровнем высвобождения по сравнению с таблетками N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида, полученными по технологии, описанной в патенте RU №2689396; исключение из производственного процесса стадии приготовления и использования раствора связующего и исключение из технологии получения ЛФ использование органических растворителей, что тем самым позволит повысить безопасность и снизить токсичность производственного процесса и конечного продукта.

Технический результат: улучшение высвобождения N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида из таблеток, упрощение технологии и повышение безопасности в процессе получения лекарственной формы.

Достижение указанного результата позволит добиться выполнения требований ОФС.1.4.2.0014.15 "Растворение для твердых дозированных лекарственных форм" для таблеток N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида в тесте "Растворение", где в качестве среды растворения используется 3% раствор лаурилсульфата натрия или вода очищенная. Согласно ГФ XIV издания, действующее вещество должно высвобождаться из таблеток в тесте "Растворение" не менее чем на 75% за 45 минут, что делает перспективным разработку технологических подходов, увеличивающих высвобождение N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида из таблеток.

Вода очищенная является предпочтительной средой растворения для оценки корреляции in vivo и in vitro, так как в случае изучения кинетики растворения гидрофобной фармацевтической субстанции (N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида) введение в систему поверхностно активных веществ, которые имитируют действие желчных кислот, например: лаурил сульфат натрия, полисорбаты, лаурила диметил оксид и др., может приводить к снижению зависимости высвобождения.

Задача изобретения была решена путем модификации технологии получения таблеток методом влажной грануляции, в частности использования в качестве увлажняющего агента воды очищенной.

Известны стандартные подходы при разработке таблетированных ЛФ, согласно которым, в большинстве случаев связующие вещества применяют в виде растворов водных или спиртовых растворов, до 25% для нерастворимых в воде веществ и до 10% для растворимых. В качестве связующих веществ используются: вода очищенная, спирт, желатин, крахмал, альгиновая кислота и ее соли, ультраамилопектин, сахара, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, производные целлюлозы и др.

Известно что, в патенте RU 2289403, где ФС является гидрофильным соединением, для получения гранулята обладающего оптимальным фармацевтико-технологическими характеристиками, предлагается использовать раствор связующего.

Известно что, в патенте RU 2376986, где ФС является гидрофобным соединением, для осуществления технологии влажной грануляции предлагается использовать раствор связующего.

Воду очищенную, в качестве увлажнителя, для влажной грануляции, применяют, как правило, если ФС растворима в воде. Данный подход обоснован тем, что при растворимости ФС в увлажнителе, в процессе сушки образуются кристаллические мостики, которые обуславливают прочность гранул, и в следствии, получается гранулят с оптимальными фармацевтико-технологическими характеристиками.

В таб. 1 представлена растворимость N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида в различных растворителях.

Как видно из таб. 1, N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида является практически нерастворимым в воде соединением, таким образом применение раствора связующего в патенте RU №2689396 является обоснованным техническим решением, которое, однако, обладает приведенными выше недостатками.

Для преодоления указанных недостатков, возможна разработка таблетированных ЛФ на основе гидрофобных ФС при помощи технологии влажного гранулирования, где в качестве увлажнителя используется вода очищенная, но данный подход может приводить к образованию гранулята низкого качества. Для решения данной задачи было предложено смешивание связующего с ФС в сухом виде с последующим увлажнением водой очищенной.

Способ получения таблетированной формы N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида:

Получают таблетки с применением технологии влажного гранулирования.

Один из таких способов включает следующие стадии:

I. получение гранул, содержащих активную фармацевтическую субстанцию:

I.1 смешение наполнителей (дезинтегрирующих веществ для получения порошкообразной смеси и, необязательно, рассев смеси (например, размол для измельчения крупных частиц);

I.2 смешение N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида и поливинилпирролидона для получение порошкообразной смеси и, необязательно, рассев смеси (например, размол для измельчения крупных частиц);

I.3 Смешивание для получения порошкообразной смеси полученные смеси в стадии I.1 и I.2.

I.4 гранулирование смеси водой очищенной с получением гранул (например, используя высокоскоростной смеситель/гранулятор);

I.5 сушка гранул (например, в печи или предпочтительно в сушильном шкафу с принудительной конвекцией);

I.6 рассев высушенных гранул (например, измельчением или просеиванием через сито);

II получение смеси гранул определенного размера, полученных на стадии (I.6), с «внегранульной» композицией (композицией, в которую вносят к гранулам, полученным на стадии (I.6)):

II. 1 смешение скользящего с гранулами;

III прессование, полученной на стадии (II.1), для получения таблеток (например, с использованием пресса для формования таблеток);

IV нанесение пленочного покрытия на таблетки (необязательно).

Твердые исходные материалы данных композиций предпочтительно перед применением просеивают через сито. Предпочтительно размер сита составляет 2 мм.

В качестве наполнителя указанной фармацевтической композиции могут быть использованы соединения, обеспечивающие необходимую массу таблетке. Предпочтительными наполнителями являются сахара, такие как лактоза, и производные целлюлозы, такие как, микрокристаллическая целлюлоза, наиболее предпочтительно - микрокристаллическая целлюлоза с размером частиц 101 (МКЦ 101).

В качестве связующего в данной фармацевтической композиции могут быть использованы производные полимера поливинилпирролидона, предпочтительно поливинилпирролидона с молекулярной массой 28000-34000 (Kollidon 25, BASF, Германия).

В качестве дезинтегрирующего вещества, облегчающего диспергирование таблетки в среде организма, используют поперечносшитый поливинилпирролидон, натрия крахмала гликолят или кроскармелозу натрия. Предпочтительно использовать поперечносшитый поливинилпирролидон (Кросповидон (Polyplasdone XL, BASF, Германия).

В качестве скользящего вещества, способного устранить проблемы, связанные с формованием таблетки, например, налипание таблеточной массы на пуансоны при таблетировании, преимущественно использование производные высших жирных кислот и их соли, в частности магния стеарат.

Оптимальная дозировка N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида составляет 1 мг.

Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована ниже представленными примерами, но не ограничивается ими.............

Формула изобретения

Способ получения таблеток N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида методом влажной грануляции, где приготовление смеси для грануляции осуществляется предварительным смешиванием 1 мг N-бензил-N-метил-1-фенилпирроло[1,2-α]пиразин-3-карбоксамида с 4 мг поперечносшитого поливинилпирролидона и смесью из 88 мг микрокристаллической целлюлозы и 6 мг поливинилпирролидона, или с 6 мг поливинилпирролидона и смесью из 88 мг микрокристаллической целлюлозы и 4 мг поперечносшитого поливинилпирродона, или со смесью из 6 мг поливинилпирролидона и 4 мг поперечносшитого поливинилпирролидона, к которой затем добавляется 88 мг микрокристаллической целлюлозы; полученную смесь увлажняют водой очищенной до получения однородной увлажненной массы и с помощью гранулятора пробивают через сито диаметром 2 мм, после чего гранулы раскладывают на лотки слоем 1,5-2 см и сушат в сушильном шкафу при температуре 40-80°С в течение 2-15 часов до остаточной влажности 2,0±1,0%, затем повторно пробивают через сито и полученные гранулы опудривают 1 мг магния стеаратом с последующим прессованием в таблетки массой 100 мг.

Изобретение "Способ получения таблеток N-бензил-N-метил-1- фенилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамида" (Г.В. Мокров, М.А. Яркова, Ю.В. Вахитова, С.Б. Середенин, К.В. Алексеев, Е.В. Блынская, С.В. Тишков, С.В. Минаев, Д.И. Гаврилов ) отмечено юбилейной наградой (25 лет Российской Академии Естествознания)
Медаль Альфреда Нобеля

Оформление наградных документов и заказ каталога