Изобретение относится к медицине, в частности к онкогинекологии, гематологии, генетике, и может быть использовано для выделения групп высокого онкологического риска, для прогнозирования риска возникновения злокачественных новообразований шейки и тела матки, яичников, молочных желез.

Теоретической предпосылкой для выбора объема и методов комплексного обследования женщин и прогнозирования риска возникновения злокачественных новообразований шейки и тела матки, яичников и молочных желез стала информация о том, что для нормального функционирования органов репродуктивной системы необходим ряд условий: иммунологическая состоятельность, адекватный гемостаз, хорошее кровоснабжение матки, яичников и молочных желез и отсутствие тканевой гипоксии (Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес. Издательство НГМА Нижний Новгород - Москва, 1997. - 221 с.).

Наследственные нарушения соединительной ткани (ННСТ) (Оганов Р.Г. Проект рекомендаций по наследственным нарушениям соединительной ткани. М., 2013. - 29 с. ), характеризуются нарушениями стромально-мышечного или сосудистого компонента, очагами дезорганизации соединительной ткани со снижением ее васкуляризации, интерстициальным склерозом, лимфогистиоцитарным инфильтратом стромы и накоплением коллагена III типа (Col III) и IV типа (Col IV) (Кан Н.Е., Тютюнник В.Л., Кесова М.И, Демура Т.А., Сергунина О.А., Тютюнник Н.В. Морфологические и иммуногистохимические особенности миометрия при недифференцированной дисплазии соединительной ткани как основа развития акушерских осложнений. Акушерство и гинекология. №10 - 2013. С. 28-32).

Нарушение кровотока и ишемия в репродуктивных органах наряду с развитием оксидативного стресса активируют локальный воспалительный процесс и возникновение эндотелиальной дисфункции (Мурашко Л.Е., Файзуллин Л.З., Мурашко А.В. Роль эндотелина в патогенезе преэклампсии. Акушерство и гинекология. №11. - 2013. С. 4-8), которая реализуется дестабилизацией процессов развития сосудистой сети шейки и тела матки, яичников и молочных желез. Состояние эпителия репродуктивных органов, в последующем участвующего в онкологической трансформации, напрямую зависит от кровоснабжения субэпителиальных слоев и функционирования фибробластов стромы, секретирующих компоненты внеклеточного матрикса (предшественники белков коллагена и эластина) и колониестимулирующих факторов (гранулоциты, макрофаги). Именно коллаген служит главным препятствием инвазивному росту, и для распространения опухолевых клеток он должен быть разрушен (Бергельсон Л.Д. Мембраны, молекулы, клетки. М., Наука. 1982. 184 с., Марголис Л.Б., Бергельсон Л.Д. Липосомы и их взаимодействие с клетками. М., 1986. 240 с.). Обеспечивая опору и питание эпителиальным клеткам и железам, соединительная ткань тесно связана с мышечной тканью и сосудами (Гладких Н.Н. Клинико-патогенетические аспекты изменений в системе гемостаза при врожденной дисплазии соединительной ткани / Η.Н. Гладких, А.В. Ягода // Гематология и трансфузиология. - 2007. - N 3. - С. 42-47). Соединительнотканная строма в виде рыхлой волокнистой ткани составляет основу маточных труб, а в яичниках является «ложем» для фолликулов различной степени зрелости и основой мозгового вещества, в котором проходят магистральные кровеносные сосуды и нервы, эпителиальные тяжи (остатки канальцев первичной почки). Структурные нарушения стромы яичников при ННСТ обусловливают диссонанс внутриорганной регуляции роста и созревания фолликулов, проявляющийся ановуляцией и эстрогенной недостаточностью. Соединительнотканные волокна составляют 70% ткани шейки матки и взаимосвязаны с нарушением влагалищного биотопа, при котором патогенные бактерии и вирусы в генитальном тракте способствуют процессам гемокоагуляции и усугубляют состояние тромботической готовности у пациенток с ННСТ (Кудинова Е.Г., Момот А.П., Карбышев И.А., Тараненко И.А. Бактериально-вирусные инфекции и процессы гемокоагуляции у беременных с мезенхимальной дисплазией. Бюллетень СО РАМН. 2013. - №5. С. 53-59). С уменьшением количества рыхлой соединительной ткани в структуре миометрия у пациенток с ННСТ наблюдается высокая частота расстройств менструаций в анамнезе по типу олигоменореи и аномальных маточных кровотечений, а также дистрофические изменения миометрия и недостаточность нервно-мышечного аппарата матки в репродуктивном возрасте (Уварова Е.В., Кудинова Е.Г., Момот А.П. Нарушения репродуктивного здоровья у молодых женщин с недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани. // Материалы сб. конгр. «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии». - М., 2010 - С. 52-58).

В основе развития злокачественных новообразований шейки и тела матки, яичников и молочных желез лежит нарушение метаболизма периферических тканей организма и снижение чувствительности их к репродуктивным гормонам. Наследственные нарушения соединительной ткани связаны с состоянием тромботической готовности крови (Суханова Г.А. Тромботические мезенхимальные дисплазии и их связь с другими тромбофилиями. / Г.А. Суханова, З.С. Баркаган, Ε.Ф. Котовщикова. // Гематология и трансфузиология. - 2003. - №6. - С. 13-14). Генетические нарушения в работе онкогенов и антионкогенов, участвующих в контроле клеточного цикла и в репарации ДНК, являются фундаментальными в этиологии подавляющего большинства злокачественных опухолей человека (Горбунова В.Н. Генетика человека с основами медицинской генетики. - М.: Академия, 2012. - 240 с.; Горбунова В.Н., Имянитов Е.Н. Генетика и канцерогенез. Уч. пособие. СПб. 2007. - 57 с.). Длительно существующая наклонность к тромбозу в сосудистом русле, нарушение сбалансированного взаимодействия железистого эпителия репродуктивных органов и экстрацеллюлярного матрикса - стромы органов, сосудов и эпителия, обеспечивающих нормальное функционирование и противоопухолевую локальную защиту в сочетании с генетически обусловленным нарушением коллагенообразования стромально-сосудистого компонента репродуктивных органов приводят к десенситизации рецепторов и иммунному дисбалансу, что сопровождается возникновением злокачественных новообразований.

В обеспечении противоопухолевой защиты участвует система врожденного (неспецифического) иммунитета (субклассы Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов). NK-клетки (естественные киллеры) способствуют развитию вторичного (специфического) иммунного ответа (Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. М., - МИА - 2010 - С. 295-299) и выделяют цитотоксический фактор, разрушающий раковую клетку (Бергельсон Л.Д. Гликолипиды и противоопухолевый иммунитет. Наука и человечество. М., «Знание». - 1988. - С. 159-169). Наряду с системой комплемента в локусе системы HLA, неспецифическими медиаторами (интерферонами, интерлейкинами), к системе врожденного иммунитета относятся моноциты, которые выступают как источники дендритных клеток и участники механизмов иммунологической толерантности в организме (Генерирование дендритных клеток из моноцитарных предшественников дендритных клеток с помощью gm-csf в отсутствие дополнительных цитокинов. www.findpatent.ru/patent/236/2364625.html.). Активация моноцитов ассоциирована с увеличением уровня цитокинов (IL-8, IL-6, TNF-альфа) и последующей стимуляцией активности и пролиферации Т-лимфоцитов периферической крови.

Выявление степени риска у пациенток с ННСТ, генетическими и анамнестическими факторами тромбогенного риска (ФТР) позволяет расширить объем диагностических мероприятий и клинических исследований, что способствует снижению заболеваемости злокачественными новообразованиями шейки и тела матки, яичников и молочных желез.

Известен способ прогнозирования Коваленко Т.Ф., Ванюшевой О.В., Шилова И.А., Сосина Д.В. и др., представленный в работе «Промоторы генов MTHFR при гипергомоцистеинемии и Ген фосфотензина - супрессора опухолей (PTEN) при злокачественных и доброкачественных опухолях эндометрия и яичников» (Биоорганическая Химия. 2006. - Т. 32. N 4. С. 414-423).

PTEN в локусе 10q23.3 хромосомы кодирует тирозиновую фосфатазу, которая выступает как антионкобелок и обеспечивает контроль за пролиферацией клеток и внедрением их в соседние ткани (Song M.S., Salmena L., Pandolfi P.P. The functions and regulation of the PTEN tummour suppressor // Nat. Rev. Moll. Cell. Biol. - 2012. - B 5. - T. 13. - C. 283-296). Авторами доказано, что модификации промоторов генов MTHFR при гипергомоцистеинемии и промотора гена PTEN возникают в результате ошибочного метилирования, преобладание которых служит маркером риска возникновения злокачественных опухолей эндометрия и яичников.

Недостатком данной работы является то, что авторы не учитывали участие соединительнотканных структур организма в механизме противоопухолевой защиты и не сопоставляли полученные результаты с признаками ННСТ и ФТР. В работе указаны результаты определения промоторов генов MTHFR при гипергомоцистеинемии и PTEN при злокачественных новообразованиях эндометрия и яичников у женщин, и не представлены результаты исследования определения промоторов генов MTHFR при гипергомоцистеинемии и PTEN у пациенток с ННСТ и ФТР. Дефицит MTHFR приводит к снижению метилирования ДНК и активации онкогенов. Аномальное метилирование, снижение общего уровня метилирования генома и увеличение степени злокачественности опухоли может привести к экспрессии клеточных онкогенов (Esteller Μ., Corn PG., Baylin SB, Herman JG., et al. A gene Hypermethylation profile of human cancer. Cancer Res. 2001. 61 (8); 3225 - 9). Для опухолей молочной железы, яичников, шейки и тела матки показана корреляция между снижением общего уровня метилирования генома (недостаточного присоединения метальной группы к цитозину в молекуле ДНК) и увеличением степени злокачественности опухоли (Шуматова Т.А., Приходченко Н.Г., Оденбах Л.А., Ефремова И.В. Роль метилирования ДНК и состояния фолатного обмена в развитии патологических процессов в организме человека. Тихоокеанский мед. журнал. 2013. №4. С. 39-43).

Задачей изобретения является создание способа прогнозирования риска возникновения злокачественных новообразований женских половых органов и молочных желез по совокупности фенотипических и висцеральных признаков ННСТ с генетическими, анамнестическими факторами тромбогенного риска и клиническими данными.

Достигаемый результат - Повышение точности прогнозирования степени риска возникновения злокачественных новообразований шейки и тела матки, яичников и молочных желез у женщин.

Сущность изобретения состоит в том, что у женщин репродуктивного возраста при выявлении как минимум одного фенотипического и/или висцерального признаков ННСТ в разных системах и органах, как минимум одного генетического и как минимум одного анамнестического факторов тромбогенного риска и инфицирования генитального тракта, определяется степень риска (низкая, средняя и высокая) и проводится клиническое обследование для раннего выявления маркеров злокачественных новообразований шейки и тела матки, яичников и молочных желез.

Совокупная оценка риска злокачественных новообразований шейки и тела матки, яичников и молочных желез у женщин с ННСТ заключается в вычислении баллов представительства генетических факторов тромбогенного риска, анамнестических данных и клинических признаков:

I генетические факторы тромбогенного риска - промоторы (мутации и полиморфизмы) генов, предрасполагающих к тромбозу: F5 Лейден (1691G>А, А/A), FII (20210G>A, А/А), гена MTHFR (С677>Т, Т/Т) и гена PAI 1 (5G>4G, А/А);

II анамнестические данные - семейный тромботический (у ближайших кровных родственников 1-й и 2-й степени родства (сибсы, полусибсы, родители, прародители) - инфаркт миокарда, инсульт, тромбоэмболические осложнения, флеботромбоз), онкологический (злокачественные новообразования соматических и репродуктивных органов), личный тромботический анамнез (ишемические состояния головного мозга, мигрень, цефалгии); гинекологический отягощенный анамнез (расстройства менструаций (РМ), воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), репродуктивные потери (неразвивающаяся беременность (НБ), антенатальная гибель плода (АГП)), акушерский анамнез (преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП), преэклампсия (ПЭ), задержка внутриутробного развития плода (ЗВРП));

III клинические признаки -

1) состояние тромботической готовности крови (признаки гиперкоагуляции во внутреннем (укорочение АПТВ) или внешнем пути (укорочение ПТВ) свертывания, изменения тромбоцитарного гемостаза в сторону усиления агрегационной активности тромбоцитов выше референсных значений, угнетение фибринолиза и продукции естественных антикоагулянтов (снижение активности протеина С и антитромбина III менее референсных значений),

2) снижение пролиферативной активности NK-клеток в смешанной культуре лимфоцитов и количества моноцитов периферической крови менее референсных значений,

3) наличие ДНК возбудителей бактериально-вирусных инфекций в отделяемом мочеполовых органов: Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium, Herpes simplex 1, 2 типа, Human papilloma virus (16, 18, 31, 33, 35, 36, 45, 51, 52, 58 тип), Cytomegalovirus,

4) отклонения репродуктивных гормонов крови (значения эстрадиола, прогестерона ниже референсных, значения пролактина выше референсных),

5) изменения эхографических параметров шейки матки (кисты, гиперплазия эндоцервикса, полипы), тела матки (гиперплазия эндометрия, полипы эндометрия, миоматозные узлы), яичников (кисты и кистозные образования, эндометриоидные гетеротопии), молочных желез (кисты и фиброаденомы).

Разработана прогностическая таблица факторов риска возникновения злокачественных новообразований шейки и тела матки, яичников, молочных желез.

Пояснение к прогностической таблице: Генетические: однонуклеотидные замены в генах (мутации или полиморфизмы генов белков свертывания крови): 0 - нет полиморфизма, 1 балл - гетерозигота (норма/мутация); 2 балла - гомозигота (мутация /мутация). Семейный тромботический, онкологический анамнез: 0 балла - нет тромбозов или онкологических заболеваний, 1 балл - заболевание у одного из родителей или прародителей, 2 балла - заболевание у одного родителя и одного прародителя. Личный анамнез (тромбоз): 0 баллов - нет, 1 балл - ишемические атаки, флеботромбоз. Гинекологический анамнез: ВЗОМТ, РМ: 0 - баллов - нет расстройств менструаций или ВЗОМТ; 1 балл - РМ или ВЗОМТ, 2 балла - РМ и ВЗОМТ; Акушерский анамнез: 0 баллов - нет ПЭ, ПОНРП, ЗВРП, 1 балл - ПЭ или ПОНРП или ЗВРП, 2 балла - 2 и более осложнений беременности; Репродуктивный анамнез: 0 баллов - нет репродуктивных потерь, 1 балл - неразвивающаяся беременность (НБ) или антенатальная гибель плода (АГП), 2 балла - НБ и АГП. Клинические: Гематологические: состояние тромботической готовности (СТГ): 0 баллов - нет, 1 балл во время беременности, 2 балла - вне и во время беременности. Иммунологические: (количество NK-клеток, моноцитов периферической крови): 0 баллов - нет изменений в количестве NK-клеток и моноцитов периферической крови, 1 балл - отклонения в количестве NK-клеток или моноцитов, 2 балла - отклонения в количестве NK-клеток и моноцитов. Гормональные: уровень эстралиола, прогестерона, пролактина: 0 баллов - нет отклонений, 1 балл - отклонения в уровне одного из параметров, 2 балла - отклонения в уровне 2-х и более параметров. Бактериально-вирусное инфицирование генитального тракта (БВИ) - 1 балл - ДНК 1 возбудителя, 2 балла - ДНК 2 возбудителей, 3 балла - ДНК 3 и более возбудителей в течение жизни. Эхографические: 0 баллов - нет изменений, 1 балл - изменения стромы органов без изменений эпителия, 2 балла - изменения стромы и эпителия органов.

Заявляемый способ прогнозирования риска возникновения злокачественных новообразований женских половых органов и молочных желез осуществляется следующим образом.

У женщин, имеющих фенотипические и/или висцеральные признаки ННСТ и инфицирование генитального тракта возбудителями бактериально-вирусных инфекций, при выявлении в семейном анамнезе у кровных родственников тромботических или онкологических заболеваний, проводится клиническое исследование, которое включает в себя определение следующих параметров:

Мутации и полиморфизмы генов, кодирующих белки свертывания крови и фибринолиза периферической крови: FII протромбина (G20210>A, А/A), F5 Лейден (1691G>А, А/А) гена MTHFR (С677>Т, Т/Т) и гена ингибитора активатора плазминогена PAI 1 (5G>4G, А/А).

Исследование сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и оценка агрегационной функции тромбоцитов на агрегометре с применением в качестве агонистов агрегации АДФ, адреналина и коллагена, плазменно-коагуляционного гемостаза - на автоматическом коагулометре. Для отнесения пациенток в группу риска используются прогностически значимые уровни агрегационной активности тромбоцитов, параметров внутреннего (активированное парциальное тромбопластиновое время - АПТВ) и внешнего (протромбиновое время - ПТВ) путей свертывания крови - выше референсных значений. Определение в плазме крови эндогенного тромбинового потенциала с помощью теста генерации тромбина (прогностически значимый уровень ЭТП>1900 нмольхмин), маркеров тромбинемии по уровню растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в тесте с орто-фенантролином (прогностически значимый уровень более 8 мкг/ 100 мл), времени самосборки фибрин-мономера (ВСФМ) для распознавания нарушений на конечном этапе свертывания (прогностически значимый уровень ВСФМ<30 секунд, что свидетельствует о тромботической готовности в кровеносном русле).

Определение численности моноцитов периферической крови - прогностически значимый уровень менее референсных значений.

Определение пролиферативной активности в смешанной культуре лимфоцитов периферической крови: прогностически значимый уровень - уменьшение количества NK-клеток с фенотипом CD56+16+; CD56+16-.

Выявление ДНК бактериально-вирусных возбудителей генитального тракта - Herpes simplex 1, 2 типа, Citomegalovirus, Human papilloma virus 16, 18, 31, 33, 35, 36, 45, 51, 52, 58 тип, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum методом полимеразной цепной реакции.

Функциональная полноценность менструального цикла определяется на 2-й день по уровню ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола и на 22-й день по уровню прогестерона. Прогностически значимый уровень - количество эстрадиола, прогестерона ниже и количество пролактина выше референсных значений.

Установление эхографических признаков изменений структуры шейки и тела матки, яичников, молочных желез ультразвуковым сканером с допплерометрической приставкой по общепринятой методике.

При низкой степени риска (1-4 балла) (табл. 1) злокачественных новообразований шейки и тела матки, яичников, молочных желез у женщин с ННСТ мутации генов FII и FV отсутствуют, полиморфизмы генов, кодирующих MTHFR и PAI-I в гетерозиготном варианте, тромботический семейный анамнез характеризуется тромбозами у 1 из родителей и 1 из прародителей, онкологические заболевания у родственников и тромбозы в личном анамнезе отсутствуют, гинекологические заболевания, репродуктивные потери и осложнения при предыдущей беременности отсутствуют, признаки ННСТ и инфицирование генитального тракта одним бактериально-вирусным возбудителем установлены на фоне отсутствия нарушений эхоструктуры репродуктивных органов. Наблюдение пациенток при низкой степени риска рекомендуется 1 раз в 2 года с обследованием репродуктивных органов.

Агрегационная активность тромбоцитов с применением в качестве агонистов агрегации АДФ, адреналина и коллагена в пределах референсных значений. Количество эндогенного тромбина, маркеров тромбинемии, длительность времени самосборки фибрин-мономеров в пределах референсных значений.

Количество активированных NK-клеток - CD56+16+ и CD56+16-, моноцитов в пределах референсных значений.

Уровень ЛГ/ФСГ соответствует 1,5-2,0; ФСГ, ЛГ, пролактин, эстрадиол, прогестерон сыворотки крови - соответствуют нормативным для фазы менструального цикла, дефицит прогестерона и эстрадиола не выявляется, признаки недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ) отсутствуют.

Эхографические признаки изменений структуры шейки и тела матки, яичников и молочных желез отсутствуют.

Средняя степень риска (5-15 баллов) возникновения злокачественных новообразований шейки и тела матки, яичников и молочных желез устанавливается у женщин с ННСТ, тромботическим семейным (тромбозы у 1 из родителей и 1 или 2 прародителей), личные тромбозы однократно, онкологические заболевания могут присутствовать у 1 родителя или 1/2 прародителей, когда признаки ННСТ выявляются на фоне состояния тромботической готовности, снижения иммунологических показателей крови, инфицирования генитального тракта не более 2-х бактериально-вирусных возбудителей при отсутствии изменений, в гормональных параметрах репродуктивных гормонов и установлении морфологических признаков изменений структуры репродуктивных органов без нарушения пропорциональности структуры органа и гиперплазии эпителия. Гинекологические заболевания в анамнезе (расстройства менструаций или воспалительные заболевания органов малого таза (однократно), репродуктивные потери (однократно) и осложнения при предыдущей беременности (однократно). При средней степени риска рекомендуется наблюдение 1 раз в 1 год с обследованием репродуктивных органов и выявление генетической предрасположенности на основе изучения генов злокачественных новообразований репродуктивных органов (генная диагностика).

Мутации и полиморфизмы генов, кодирующих белки свертывания крови и фибринолиза: FII протромбина (G20210>A), F5 Лейден (1691G>A), гена MTHFR (С677>Т) и гена ингибитора активатора плазминогена PAI 1 (5G>4G), гетерозиготные варианты в геноме.

Агрегационная активность тромбоцитов с применением в качестве агонистов агрегации АДФ, адреналина и коллагена выше референсных значений. Исследование плазменно-коагуляционного гемостаза - признаки гиперкоагуляции по внутреннему (укорочение АПТВ) или внешнему пути свертывания крови (укорочение ПТВ) менее референсных значений. Количество эндогенного тромбина, длительность времени самосборки фибрин-мономеров в пределах референсных значений, маркеры тромбинемии выше референсных значений в пределах (8,0-16,0 мг/100 мл).

Снижение активированных NK-клеток - CD56+16+; CD56+16- менее референсных значений при нормативном количестве моноцитов периферической крови.

Уровень ЛГ/ФСГ соответствует 1,5-2,0; ФСГ, ЛГ, пролактин, эстрадиол сыворотки крови - соответствует нормативным для фазы менструального цикла на 2 д.ц.: ФСГ в пределах 2,8-11,3 мМЕ/мл; ЛГ - 1,1-11,6 мМЕ/мл, пролактин - 590 мМЕ/л, эстрадиол - 13-191 пг/мл, дефицит прогестерона - прогестерон на 21-23 день цикла менее 0,1-1,13 нг/мл. Отмечены признаки гиперпролактинемии, НЛФ. Эхографические признаки изменений размеров и структуры тела матки без гиперплазии эндометрия, наличие миоматознных узлов небольших размеров (до 2 см), увеличение толщины стенок матки, но без нарушения пропорциональности развития передней и задней стенки, кисты шейки матки без гиперплазии эндоцервикса.

Высокая степень риска (16 и более баллов) возникновения злокачественных новообразований шейки и тела матки, яичников и молочных желез устанавливается у женщин с ННСТ с тромботическим личным и семейным анамнезом (тромбозы у родителей и прародителей), онкологическим семейным анамнезом, а признаки ННСТ выявляются на фоне инфицирования генитального тракта более, чем 2-мя возбудителями бактериально-вирусных инфекций, нарушений эхоструктуры репродуктивных органов и изменений гематологического и иммунного статуса и гормональных параметров репродуктивных гормонов. При высокой степени риска рекомендуется наблюдение 1 раз в 6 месяцев с обследованием репродуктивных органов и выявление генетической предрасположенности на основе изучения генов злокачественных новообразований репродуктивных органов, которая оценивает риск наследственной предрасположенности к раку молочной железы: BRCA1, BRCA2; FMR1-ген синдрома ломкой Х-хромосомы. Мутации и полиморфизмы генов, кодирующих белки свертывания крови и фибринолиза: FII протромбина (G20210>A, А/А), F5 Лейден (1691G>A, А/А), полиморфизмов гена MTHFR (С677>Т, Т/Т) и гена ингибитора активатора плазминогена PAI 1 (5G>4G, А/А) в гетерозиготном или гомозиготном варианте в геноме более 2-х.

Исследование плазменно-коагуляционного гемостаза - признаки гиперкоагуляции по внутреннему (укорочение АПТВ) и внешнему пути (укорочение ПТВ) свертывания крови. Количество эндогенного тромбинового потенциала, агрегационной активности тромбоцитов с применением в качестве агонистов агрегации АДФ, адреналина и коллагена выше референсных значений, маркеров тромбинемии по уровню растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в тесте с орто-фенантролином более 16 мкг/ 100 мл, времени самосборки фибрин-мономера (ВСФМ) менее референсных значений.

У женщин определяются уменьшение в 1,5-2 раза процентного содержания NK-клеток по сравнению с нормой и количества моноцитов периферической крови менее референсных значений, при сочетании изменений эхоструктуры шейки и тела матки, яичников, молочных желез с нарушениями функциональной активности репродуктивных органов по уровню гормонов. Эхографические признаки структурных нарушений проявляются в виде гиперплазии эндоцервикса, эндометрия, гиперплазии железистой ткани молочных желез, увеличения структурных образований репродуктивных органов в виде кист эндоцервикса, миоматозных узлов и эндометриоидных очагов, кистозных образований яичников. Толщина железистой ткани в центральных отделах молочных желез превышает 14 мм, в эндоцервиксе более 5 мм, в эндометрии более 15 мм, а структура отличается наличием дополнительных эхонегативных включений, которые локализуются в центральных или периферических отделах эндоцервикса, эндометрия, яичников, молочных желез, размеры от 0,5 до 2 см.

Уровень ЛГ/ФСГ соответствует >2,0; ФСГ, ЛГ, пролактин, эстрадиол сыворотки крови - не соответствуют нормативным для фазы менструального цикла на 2 д.ц.: ФСГ 2,8-11,3 мМЕ/мл; ЛГ - 1,1-11,6 мМЕ/мл, пролактин 590 мМЕ/л, дефицит эстрадиола - 13-191 пг/мл, дефицит прогестерона- прогестерон на 21-23 день цикла менее 0,1-1,13 нг/мл. Отмечены признаки гиперпролактинемии, НЛФ.

Таким образом, заявляемый способ позволяет повысить точность прогнозирования риска злокачественных новообразований женских половых органов и молочных желез путем выделения в группу высокого риска пациенток с наследственными нарушениями соединительной ткани, факторами тромбогенного риска и инфицированием генитального тракта бактериально-вирусными возбудителями. Способ найдет широкое применение, так как выявление отклонений в гематологических, иммунологических, эхографических и гормональных показателях позволит своевременно провести у пациенток с ННСТ диагностику стадии злокачественных новообразований репродуктивных органов и молочных желез.

Формула изобретения

Способ прогнозирования риска возникновения злокачественных новообразований женских половых органов и молочных желез, состоящий в том, что у женщин репродуктивного возраста выявляют признаки наследственных нарушений соединительной ткани в разных системах и органах, генетических и анамнестических факторов тромбогенного риска и инфицирования генитального тракта, и
- низкий риск возникновения злокачественных новообразований прогнозируют у пациенток с признаками наследственных нарушений соединительной ткани, гетерозиготными вариантами полиморфизмов генов, кодирующих функционирование метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и/или ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-I), с тромботическим семейным анамнезом и однократной бактериально-вирусной инфекцией генитального тракта при отсутствии семейного онкологического и личного тромботического анамнеза, состояния тромботической готовности и снижения NK-клеток и моноцитов периферической крови и нарушения уровня репродуктивных гормонов и эхоструктуры женских половых органов и молочных желез;
- средний риск возникновения злокачественных новообразований прогнозируют у пациенток с признаками наследственных нарушений соединительной ткани, тромботическим и онкологическим семейным и личным анамнезом, гетерозиготными мутациями и полиморфизмами генов, кодирующих функционирование факторов свертывания крови протромбина (FII), фактора Лейден (FV), метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-I), бактериально-вирусной инфекцией генитального тракта (не более 2-х возбудителей), с изменениями эхоструктуры женских половых органов и молочных желез, состоянием тромботической готовности и снижением NK-клеток и моноцитов периферической крови при отсутствии отклонений в репродуктивных гормонах;
- высокий риск возникновения злокачественных новообразований прогнозируют у пациенток с признаками наследственных нарушений соединительной ткани, тромботическим и онкологическим семейным и личным анамнезом, гетеро- и гомозиготными мутациями и полиморфизмами генов, кодирующих функционирование факторов свертывания крови протромбина (FII), фактора Лейден (FV), метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-I), состоянием тромботической готовности и снижением NK-клеток и моноцитов периферической крови, бактериально-вирусной инфекцией генитального тракта - более 2-х возбудителей, нарушением уровня репродуктивных гормонов и эхоструктуры женских половых органов и молочных желез.